编者按：从WHO官方统计的数据可以看到，我国胃癌新发患者约占全球近60%，其中约有12%的中国患者为HER2阳性。既往研究显示，HER2阳性与患者不良预后息息相关，随着近年来全球靶向药物的不断探索，抗HER2治疗在胃癌领域有了阶段性的成功，这为HER2阳性晚期胃癌患者带来了更长生存的希望。

 

 

2022年12月2日，在由广东省抗癌协会、中山大学肿瘤防治中心和Cancer Communications杂志主办的第10届广州国际肿瘤学会议期间，主题为“聚焦HER2阳性晚期胃癌的治疗格局”的卫星会顺利举行。本期将由会议主持人之一、南方医科大学南方医院廖旺军教授做客肿瘤瞭望“感喟言”栏目，围绕HER2阳性晚期胃癌未满足的治疗需求以及如何解决困境的未来思考这一主题展开深入分析和探讨。

 

 

 

2010年，ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗方案可以将HER2阳性晚期胃癌患者的OS提升到13.8个月，奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位^[1]，HER2阳性晚期胃癌自此进入抗HER2靶向治疗时代。但此后近10年中，针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索均以失败告终。使用拉帕替尼联合化疗的LOGiC研究和使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗方案的JACOB研究及HELOISE研究等均未能进一步延长一线OS^[2-4]。

 

 

CSCO胃癌指南虽然对晚期胃癌二线治疗进行HER2分层，但仍然无HER2靶向治疗药物推荐，二线治疗以紫杉醇/多西他赛/伊立替康化疗为主，疗效欠佳。令人遗憾的是，既往晚期胃癌患者的抗HER2二线治疗探索几乎全部失败：曲妥珠单抗经治失败的HER2阳性晚期胃癌患者使用曲妥珠单抗跨线治疗的价值未被确认^[5]；其他以HER2为靶点的治疗方案，包括TγTAN研究、GATSBY研究等，均未能获得阳性结果^[6-7]。总体上，一线抗HER2治疗后进展的晚期胃癌患者缺乏有效的二线治疗方案，中位OS仅为5.2-9.5个月^[8]。二线抗HER2治疗存在巨大的未满足需求。

 

基于此，新的抗HER2治疗方案仍在不断探索，包括HER2-ADC药物、HER2双抗、免疫联合抗HER2治疗等方案，旨在填补未满足的需求。

 

 

 

KEYNOTE-811随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。中期分析数据显示，在原有抗HER2联合化疗的基础上联合免疫治疗，可进一步提高HER2阳性晚期胃癌人群的晚期胃癌人群的ORR（74.4%vs 51.9%）[9]。2022年NCCN指南将该治疗方案作为其他推荐用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗。

 

HER2双抗在一线治疗的初步探索同样展现希望。HER2领域的双特异性抗体包括KN026、ZW25等。ZW25+替雷利珠单抗+CAPOX一线治疗Ib/II期研究初步结果显示ORR 75.8%^[10]。KN026联合KN046一线治疗既往未接受过系统治疗的HER2阳性局晚期GC/GEJC的II期研究^[11]中，疗效显著（ORR77.8%；DCR92.6%）且安全性可控。

 

以T-DXd（DS-8201）为代表的抗体药物偶联物（ADC）药物在一线的探索也在进行中。2020年6月启动的DESTINY-Gastric03研究^[12]，是探索T-DXd一线治疗HER2阳性晚期胃癌的Ⅰ期/Ⅱ期临床试验，包括剂量递增部分和剂量扩展阶段，旨在评估T-DXd单药或联合化疗或联合免疫治疗的安全性和疗效（图1）。该研究预计在2023ASCO-GI披露Part 1数据，让我们拭目以待。

 

图1.DESTINY-Gastric03研究设计

 

 

ADC显著改善HER2阳性晚期胃癌二线及以后的治疗获益，成为二线及以后HER2阳性晚期胃癌的治疗新选择。

 

DESTINY-Gastric02研究^[13]证实了T-DXd对HER2阳性晚期胃癌二线治疗的疗效。随着随访时间的延长，T-DXd二线治疗持续表现出临床获益和可耐受的安全性。截至2021年11月，T-DXd组ORR为41.8%，DCR为81.0%，DOR为8.1个月，OS为12.1个月，PFS为5.6个月（图2）。安全性特征与T-DXd已确定的安全性基本一致。

 

图2.DESTINY-Gastric02研究中T-DXd组OS和PFS

 

DESTINY-Gastric01^[14]是首次在三线实现HER2+胃癌患者生存获益的RCT研究。对于三线及以后治疗的HER2阳性晚期胃癌，T-DXd组比单药化疗组的PFS（5.6 vs 3.5个月）和OS（12.5 vs 8.9个月）均显著延长（图3）。T-DXd组和化疗组的ORR分别为51.3%和14.3%，DCR分别为85.7%和62.5%，DOR分别为12.5月和3.9个月。值得一提的是，得益于旁观者效应，探索性队列显示T-DXd在HER2低表达晚期胃癌患者中也展现出一定的潜力^[15]。安全性方面，T-DXd的安全谱总体可管理，不良反应与既往研究相近，值得关注的不良事件为间质性肺炎/非感染性肺炎（发生率为12.8%）。针对此，中山大学附属第一医院彭建军教授认为，ADC药物在一线的探索中，应综合考虑其疗效与肺部不良事件，在未来研究中注意获益人群的筛选。

 

图3.DESTINY-Gastric01研究OS与PFS分析KM曲线

 

据中山大学肿瘤防治中心骆卉妍教授介绍，DESTINY-Gastric01与DESTINY-Gastric02非头对头比较发现，T-DXd在亚洲人群及西方人群中展现出一致疗效及安全性，经确认的ORR分别为42.9%和41.8%（图4）。

 

图4.DESTINY-Gastric01与DESTINY-Gastric02非头对头比较

 

T-Dxd已在FDA获批二线及以后的HER2阳性晚期胃癌、在日本获批三线及以后的晚期胃癌适应症，并已于2022年3月在中国提交上市申请。

 

另一种新型ADC药物RC48也在后线治疗取得突破。RC48-C008^[16]研究显示RC48用于HER2阳性晚期胃癌三线治疗的ORR为24.8%，DCR为42.4%，PFS达4.1个月，OS为7.6个月。

 

中山大学附属第一医院彭建军教授在会后讨论中表示，鉴于ADC药物在二线及以后的优异表现，对于ADC药物联合免疫等联合治疗方案在二线及后线的治疗充满期待。

 

 

HER2阳性晚期胃癌存在巨大的未满足需求，其未来值得思考。我们关注从一线到后线的治疗探索，实际就是关注HER2阳性晚期胃癌药物优化全程管理，而如何做到精准布局，还需要更多临床和真实世界的证据和探索。新型HER2药物的研发给HER2阳性晚期胃癌的治疗带来了新希望。新型ADC药物在后线治疗频频取得突破，其在一线的探索应值得高度关注，T-DXd联合治疗（联合化疗、联合靶向、联合免疫）或许会给出值得期待的答案。此外，新型抗体在HER2阳性晚期胃癌展现初步疗效，未来一线去化疗有望实现。随着更多新研究相继开展，T-DXd全线治疗HER2阳性胃癌的循证证据将得到进一步的夯实和扩展。

 

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考

 

 

参考文献

 

1.Lancet，2010 Aug 28;376(9742):687-97.

 

2.J Clin Oncol，2016 Feb 10;34(5):443-51

 

3.Lancet Oncol.2018 Oct;19(10):1372-1384

 

4.Clinical TrialJ Clin Oncol，2017 Aug 1;35(22):2558-2567.

 

5.J Clin Oncol.2020;38(17):1919–27.

 

6.J Clin Oncol.2014;32:2039–49.

 

7.Lancet Oncol.2017;18:640–53.

 

8.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社，2022.

 

9.Nature.2021 Dec;600(7890):727-730.

 

10.Keun Wook Lee，et al.ASCO 2022.Abstract 4032.

 

11.L.Shen，et al.2022 ESMO.Abstract 1210P.

 

12.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04379596.

 

13.G.Y.Ku，et al.2022 ESMO.Abstract 1205MO.

 

14.Shitara K，et al.N Engl J Med.2020;382(25):2419-2430.

 

15.J Clin Oncol.2022 Nov 15;JCO2200575.

 

16.Cancer Commun(Lond).2021 Nov;41(11):1173-1182.