编者按：2022年12月10~13日，第64届美国血液学年会(ASH)在美国路易斯安那州新奥尔良隆重召开，作为全球血液领域中规模最大和内容最为全面的血液学顶级学术盛会，本届ASH一如既往地吸引了众多专家及学者的关注。来自中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授一项口头报告备受关注。该报告详细阐述了一项PD-1单抗联合P-GemOx一线治疗晚期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的前瞻性临床试验。研究发现该联合治疗方案疗效显著，起效时间快且疗效持久，而且安全性可管理，提示该联合疗法是初治晚期ENKTL患者的潜在治疗选择。

 

 

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL），是一种主要发生于淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤，欧美罕见，多见于亚洲和拉丁美洲，在我国所有淋巴瘤亚型中，ENKTL占比可达6％[1]。其中25%患者为晚期患者，对于初治晚期患者，多采用以门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶或培门冬酶）为基础的化疗方案，包括P-GemOx、SMILE、AspaMetDex和DDGP等。尽管以门冬酰胺酶为基础的化疗提高了早期ENKTL患者的OS，然而晚期患者预后较差，5年OS仅7%～31%。因此，亟需在现有细胞毒药物方案的基础上进一步提高晚期ENKTL患者的总生存。

 

 

多个研究表明PD-L1在ENKTL肿瘤组织中和肿瘤细胞上高表达，且患者血清中可溶性PD-L1（sPD-L1）水平明显高于健康人，是ENKTL重要的预后因子。研究发现，ENKTL肿瘤细胞上PD-L1的上调由EBV相关LMP-1通过NF-kB途径介导，且PD-L1上调与ENKTL较差的预后显著相关。因此，近些年来，多个PD-1单抗已经在复发或难治ENKTL中证实其疗效与安全性。比如ORIENT-4研究显示：信迪利单抗治疗28例复发或难治ENKTL患者的客观缓解率（ORR）达到75.0%。中位随访30.4个月时，24个月OS率达到78.6%，中位OS未达到。大部分治疗相关不良事件为1-2级（71.4%），最常见治疗相关不良事件为淋巴细胞计数降低（42.9%）[2]。在此基础上，蔡清清教授团队开展了一项PD-1单抗联合P-Gemox方案治疗晚期NKTL患者的回顾性研究。研究结果显示：PD-1单抗联合P-Gemox方案的ORR达到88.9%，CR率达到77.8%。最常见3/4级不良事件为贫血（33.3%）、中性粒细胞减少（33.3%）和血小板减少贫血（33.3%）。所有3-4级不良事件均可管理并获得缓解。患者组织标本的免疫组织化学染色和二代测序结果表明：PD-L1表达阳性患者对PD-1单抗联合P-Gemox方案的有效率较高[3]。此外，多种实体瘤研究表明：吉西他滨和奥沙利铂可以促进肿瘤细胞HLAⅠ类分子上调，与PD-1单抗之间存在潜在协同机制。上述研究为信迪利单抗联合P-GemOx治疗ENKTL奠定了一定的理论与实践基础。

 

 

SPIRIT研究为单臂、开发标签、多中心、Ⅱ期临床研究（NCT04127227），具体研究设计如下图所示：

 

 

2019年11月至2022年4月，一共招募了27例患者，中位年龄为38岁（范围：25-72岁），19例（70.4%）为男性，14例（22.2%）患者PINK-E评分≥3分。

 

 

27例可评估疗效患者中，所有患者均获得缓解，完全缓解率为88.9%。6个周期诱导治疗后完全缓解率为80.8%。

 

 

中位随访18.6个月，大部分患者获得快速和持续缓解，中位至缓解时间为1.57个月，中位缓解持续时间为11.5个月。

 

 

预计2年无进展生存率为79.4%，预计2年总生存率为100%。

 

 

在24例获得完全缓解患者中，EBV-DNA检测发现：23例（95.8%）患者免疫治疗后清除了EBV-DNA。在3例PR患者中，2例患者（66.7%）清除EBV-DNA失败，另1例患者EBV-DNA水平在第一个周期免疫化疗后下降，但随后上升。

 

 

所有患者均经历任何级别治疗相关不良事件（TRAE），最常见毒性为中性粒细胞减少（96.3%）。发生率≥5%TRAE包括中性粒细胞减少（48.2%）、甘油三酯升高（37.0%）、白细胞减少（29.6%）、贫血（25.9%）、血小板减少（25.9%）、血清白蛋白下降（7.4%）和脂肪酶上升（7.4%）。所有TRAE均可管理，仅有1例因为维持阶段TRAE导致终止治疗。16例患者出现免疫相关不良事件（irAE），包括1例患者（3.7%）出现3级甲状腺功能减退，并导致永久终止治疗。其他irAE均为1-2级。

 

 

SPIRIT研究为目前首个探索PD-1单抗联合P-GemOx一线治疗晚期ENKTL的前瞻性临床试验，研究发现该联合治疗方案疗效显著，起效时间快且疗效持久，而且安全性可管理，提示该联合疗法是初治晚期ENKTL患者的潜在治疗选择。现阶段，我们还在进行相关基础研究，寻找可能预测治疗效果和生存的biomarker，以进一步优选适合该联合疗法的人群。综上所述，SPIRIT研究的初步疗效和安全性结果提示，该联合疗法在初治晚期ENKTL患者中具有进一步探索价值，后续仍需要更长生存随访和更大样本量的临床试验来进行验证，期待SPIRIT研究所探索的免疫化疗方案能进一步提高晚期ENKTL患者的总生存。

 

 

在今年的ASH会议上，我们看到了不少优秀的研究成果展示，地西他滨或氮杂胞苷联合PD-1单抗在复发难治ENKTL中显示出不错的抗肿瘤效果：27例患者的ORR为63.0%(17/27)，14例(59.1%)达到CR。在B细胞淋巴瘤的研究进展中，Glofitamab(CD20/CD3双抗)联合R-CHOP在初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者中获得了76.1%(35/46)的CMR率，ORR率为93.5%(43/46)，目前看来，Glofitamab联合标准一线治疗的疗效显著且和安全性可耐受，让我们一起期待III随机对照试验以证实其是否能给初治DLBCL带来生存上的获益。另外，Triangle研究表明，在年轻套细胞淋巴瘤患者诱导治疗期和维持治疗期加用伊布替尼（无论后续是否进行ASCT）都表现出较好的疗效和可耐受的毒性，并且该研究证实了当前标准治疗方案（含大剂量阿糖胞苷在内的方案+ASCT）并不优效于含伊布替尼的方案+ASCT的方案。

 

▌参考文献

 

[1]李小秋，等.中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例10002例分析.《诊断学理论与实践》，2012，11(2):111-115.

 

[2]Tao R，et al.Sintilimab for relapsed/refractory extranodal NK/T cell lymphoma:a multicenter，single-arm，phase 2 trial(ORIENT-4).Signal Transduct Target Ther.2021 Oct 27;6(1):365.

 

[3]Cai J，et al.Combination of anti-PD-1 antibody with P-GEMOX as a potentially effective immunochemotherapy for advanced natural killer/T cell lymphoma.Signal Transduct Target Ther.2020 Dec 30;5(1):289.