2022年是不平凡的一年，在新冠大流行的背景下，我们一边抗疫、一边抗癌，努力为广大肝癌患者提供连续的医疗服务。我们持续关注国内外的肝癌前沿进展，推进我国肝癌规范化诊疗水平的提升，保障高质量科学研究的开展。

 

令人欣喜的是，肝癌迎来了手术、介入、放疗、靶向、免疫治疗百花齐放的春天，治疗策略得到不断的优化、治疗效果得到不断的提升。通过广大肝癌领域同道的努力，将为我国“肝癌大国”摘帽、为实现“健康中国2030”的伟大蓝图添砖加瓦。

 

 

近年来，肝癌新辅助、辅助、转化治疗等围手术期治疗有了长足进步，尤其是基于外科、内科、介入、放疗等多学科协作的综合治疗的发展，使得部分中晚期患者成功实现转化，再获手术机会。为了进一步提高规范化的肝癌转化治疗水平，樊嘉院士牵头制定了《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》，其英文版于2022年初发表于国际知名医学期刊《肝胆外科与营养》（HBSN）^[1]，向全球介绍了肝癌转化治疗的“中国经验”。

 

在转化治疗方面我们有了规范性指导建议，在肝癌新辅助、辅助治疗等围术期治疗领域，2022年我国有多项研究探索取得进展。

 

2022年ESMO报道了复旦大学附属中山医院樊嘉院士领导的一项2期试验，采用“双达方案”（信迪利单抗＋贝伐珠单抗）治疗中期（BCLC B期）肝癌患者，ORR和DCR分别为23.3%和90%，13例（43.3%）实现手术转化^[2]。

 

2022年ESMO报道中国医学科学院赵宏教授团队的一项2期研究显示，卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼用于肝癌根治术后高复发风险患者的辅助治疗，可较HAI延长ITT人群mRFS（22.7 vs 14.9个月，HR=0.62）^[3]。

 

2022年ESMO Asia报道了中山大学附属第一医院匡铭教授团队的2期RAISE研究，对切缘狭窄（≤1 cm）的患者，术后给予辅助调强放疗（IMRT）或观察（FU），结果显示IMRT组的6个月、12个月、18个月RFS率分别为97.7%、90.1%和83.5%，高于观察组的88.3%、75.9%、和65.7%^[4]。

 

2022年ASCO报道了复旦大学附属中山医院樊嘉院士领导的多中心、开放标签、双臂、随机TALENTop研究，该研究拟针对有大血管侵犯（Macrovascular invasion，MAV）且无肝外转移的潜在可切除HCC患者，术前采用3个周期的“T＋A”（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）和1个周期的阿替利珠单抗治疗，达到PR或SD且认为可R0切除的患者随机（1:1）分配至A组（手术，术后继续1年的“T＋A”辅助治疗）或B组（非手术，继续“T＋A”治疗）^[5]。2022年ESMO Asia报道的安全性结果显示，A组和B组的不良事件发生率分别为21.4%和46.2%，10例完成手术的患者中位住院时间为14天，未发生死亡事件^[6]。

 

 

TACE、HAIC等介入治疗是中晚期肝癌的重要治疗手段。近年来，除了化疗以外，靶向、免疫联合介入治疗也极大改善了患者预后，增加了手术转化机会。

 

中山大学肿瘤防治中心石明教授团队发表于JCO的3期研究，探讨了FOLFOX-HAIC对比TACE作为不可切除大肝癌（最大直径≥7cm）一线治疗的差异，结果显示FOLFOX-HAIC具有更长的mOS（23.1 vs 16.1个月，HR=0.58，P<0.001）、mPFS（9.6 vs 5.4个月，HR=0.57，P<0.001）^[7]。

 

中山大学附属第一医院匡铭教授团队发表于JCO的3期LAUNCH研究，比较了TACE＋仑伐替尼对比仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗，结果显示联合治疗组具有更长的mOS（17.8 vs 11.5个月；HR=0.45，P<0.001）、mPFS（10.6 vs 6.4个月；HR=0.43，P<0.001）和更高的ORR（54.1%vs 25.0%，P<0.001，mRECIST）^[8]。

 

除此以外，今年ASCO、ESMO等国际会议上还报道了不少介入联合全身治疗的组合。

 

HAIC-S-IBI305研究中，HAIC联合“双达方案”治疗CNLC IIb-IIIb期患者。可评估的30例患者ORR（mRECIST）为66.7%，其中14名患者完成R0切除，pCR率为52.6%^[9]。

 

TRIPLET研究中，HAIC＋阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗治疗BCLC C期患者的ORR（mRECIST）为87.10%，mPFS为9.63个月^[10]。

 

仑伐替尼＋PD-1抑制剂＋TACE（Len-TAP）对比单纯TACE的前瞻性队列研究中，联合组和TACE组的ORR（mRECIST）分别为78.9%和16.9%，P<0.001；手术转化率分别为50.7%和15.5%，P<0.001；mPFS分别为531±81.2天和224±33.3天，P<0.001；1年OS率分别为93.3%和64.3%，P=0.002^[11]。

 

 

晚期肝癌靶向、免疫治疗方案如雨后春笋般涌现，众多小分子TKI、免疫检查点抑制剂的单药或联合治疗方案，不断刷新晚期肝癌一线治疗格局。2022年，肝癌系统治疗依然是丰收的一年，尽管有些研究未能如愿获得阳性结果，但也不乏新方案带来的治疗希望。

 

 

REFLECT研究确立了仑伐替尼一线治疗的地位。今年ASCO大会上，工藤正俊教授进一步分析了REFLECT研究的肿瘤缓解特征，在18.8%的缓解患者（RECIST v1.1）中，至首次客观缓解时间（TTR）为2.8个月，mDoR为7.4个月，结果表明仑伐替尼治疗的患者可以较早观察到肿瘤缓解，为进一步作为手术转化治疗奠定了基础^[12]。

 

今年ASCO-GI报道的3期HIMALAYA研究引起大家关注，“STRIDE方案”（曲美木单抗＋度伐利尤单抗）用于一线治疗，可较索拉非尼显著改善mOS（16.4 vs 13.8个月；HR=0.78，p=0.0035），ORR则翻了4倍（20.1%vs 5.1%）[13]。该方案已经于2022年10月获得FDA批准肝癌一线治疗适应症。2022年ESMO Asia还报道了该研究亚洲人群数据，“STRIDE方案”在亚洲患者中的mOS获益（16.5 vs 11.8个月，HR=0.68）与全球一致，中国香港患者的获益尤为显著（mOS 29.4 vs 19.1个月；HR=0.44）^[14]。

 

今年ESMO大会还报道了3项肝癌一线治疗的3期研究，所获结果有所不同。

 

LEAP-002研究：仑伐替尼＋帕博利珠单抗对比仑伐替尼并不能显著改善mOS（21.2 vs 19.0个月；HR=0.840，P=0.0227）和mPFS（HR=0.867，P=0.0466）^[15]。

 

SHR-1210-III-310研究：“双艾方案”（卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼）对比索拉非尼可显著改善mOS（22.1 vs 15.2个月；HR=0.62；P＜0.0001）和mPFS（5.6 vs 3.7个月；HR=0.52，P＜0.0001）^[16]。

 

RATIONALE-301研究：这是一项非劣效设计研究，结果显示替雷利珠单抗一线治疗的mOS（15.9 vs 14.1个月；HR=0.85，P=0.039）不劣于索拉非尼，mPFS也相似（2.2 vs 3.6个月；HR=1.1），但ORR更高（14.3%vs 5.4%）^[17]。

 

 

2022年ESMO大会报道了帕博利珠单抗二线治疗的全球多中心KEYNOTE-240研究随访4.5年的数据，帕博利珠单抗组和安慰剂组的mOS分别为13.9个月和10.6个月（HR=0.774），mPFS分别为3.0个月和2.8个月（HR=0.726）；ORR分别为18.3%和4.4%，mDoR分别为13.9个月和15.2个月[18]。长期随访数据证实了帕博利珠单抗二线治疗的持续生存获益。

 

2022年ASCO-GI报道了帕博利珠单抗二线治疗亚洲患者的KEYNOTE-394研究结果，相较于安慰剂组，帕博利珠单取得显著获益，mOS为14.6 vs 13.0个月（HR=0.79；P=0.0180），mPFS（HR=0.74；P=0.0032），ORR分别为13.7%和1.3%^[19]；2022年ASCO还报道了患者报告结局（PROs），显示帕博利珠单抗的生活质量维持相较于安慰剂组更好^[20]。

 

 

2022年，在樊嘉院士带领下，复旦大学附属中山医院团队继续在肝癌基础和转化研究深耕发力，并取得一系列创新研究成果，相关成果已发表于国际顶级医学期刊，例如：

 

2022年1月，发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38.103）的研究，揭示了HBV相关肝癌早期复发期间的基因组进化特征^[21]。发表于Hepatology（IF=17.000）的研究发现MCT4在肝细胞癌中呈过表达，与患者预后不良相关[22]。

 

2022年2月，发表于Journal of Hepatology（IF=30.083）的研究发现，锌指蛋白64（ZFP64）在抗PD-1耐药肝细胞癌患者的肿瘤组织中呈上调状态，提出PKCα/ZFP64/CSF1轴对触发免疫逃逸的意义^[23]。

 

2022年3月，发表于Hepatology（IF=17.000）的研究，提出了一种针对肝细胞癌进展过程中IL-10+B细胞生成的TET2依赖性表观遗传干预，表明抑制TET2活性是一种有前景的肝癌免疫联合治疗策略^[24]。

 

2022年7月，发表于Cancer Discovery（IF=38.273）的研究发现，IFN-α可以通过重塑肝癌微环境中的糖代谢而增强抗PD-1的疗效，IFN-α联合抗PD-1是极具潜力的治疗策略^[25]。

 

2022年9月，发表于Autophagy（IF=13）的研究，CRISPR-Cas9的全基因组无偏全筛选，发现LAPTM5（溶酶体蛋白跨膜5）是仑伐替尼治疗肝癌耐药的关键因素^[26]。

 

过往皆序章，未来皆可盼。2022年的肝癌研究进展，让我们看到了攻克肝癌、为肝癌患者延续生命的希望。在此，我们已经翻开2023年的新篇章，相信未来的2023年仍将是充满丰收和喜悦的一年。

 

参考文献：

 

[1]Sun HC，Zhou J，Wang Z，et al.Chinese expert consensus on conversion therapy for hepatocellular carcinoma(2021 edition).Hepatobiliary Surg Nutr.2022;11(2):227-252.

 

[2]Sun H，Zhu X，Gao Q，et al.Sintilimab combined with bevacizumab biosimilar as a conversion therapy in potentially resectable intermediate stage hepatocellular carcinoma(HCC):A phase II trial.ESMO 2022

 

[3]Zhao H，Du S，Zhu Z，et al.Anti-PD-1 antibody SHR-1210 combined with apatinib as adjuvant treatment in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after radical resection:Preliminary results from a multicenter，randomized，controlled phase II trial.ESMO 2022

 

[4]Ming Kuang，et al.Randomized phase II study of adjuvant radiotherapy after curative resection of hepatocellular carcinoma with narrow margin(≤1 cm)(RAISE).ESMO Asia 2022

 

[5]Hui-Chuan Sun，et al.TALENTop:A multicenter，randomized study evaluating the efficacy and safety of hepatic resection for selected hepatocellular carcinoma with macrovascular invasion after initial atezolizumab plus bevacizumab treatment.ASCO 2022

 

[6]Hui-Chuan Sun，et al.Safety of liver resection following atezolizumab plus bevacizumab treatment in hepatocellular carcinoma(HCC)patients with macrovascular invasion:A pre-specified analysis of the TALENTop study.ESMO Asia 2022

 

[7]Li QJ，He MK，Chen HW，et al.Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin，Fluorouracil，and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma:A Randomized Phase III Trial.J Clin Oncol.2022;40(2):150-160.

 

[8]Peng Z，Fan W，Zhu B，et al.Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma:A Phase III，Randomized Clinical Trial(LAUNCH).J Clin Oncol.2023;41(1):117-127.

 

[9]Liu D，et al.Hepatic artery infusion chemotherapy(HAIC)combined with sintilimab and bevacizumab biosimilar(IBI305)for initial unresectable hepatocellular carcinoma(HCC):A prospective，single-arm phase II trial.ASCO 2022

 

[10]Gu Y，et al.Hepatic artery infusion chemotherapy(HAIC)combined with apatinib and camrelizumab for hepatocellular carcinoma(HCC)in BCLC stage c:A prospective，single-arm，phase II trial(TRIPLET study).ASCO 2022

 

[11]Z.xiaoyun，et al.The safety and efficacy of lenvatinib combined with TACE and PD-1 inhibitors(Len-TAP)versus TACE alone in the conversion resection for initially unresectable hepatocellular carcinoma:Interim results from a multicenter prospective cohort study.ESMO 2022

 

[12]Masatoshi Kudo，et al.Characterization of tumor responses in patients(pts)with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC)treated with lenvatinib in REFLECT.ASCO 2022

 

[13]Abou-Alfa GK，et al.Phase 3 randomized，open-label，multicenter study of tremelimumab(T)and durvalumab(D)as first-line therapy in patients(pts)with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):HIMALAYA.ASCO-GI 2022

 

[14]Chan SL，et al.Outcomes in the Asian subgroup of the phaseⅢHIMALAYA study of tremelimumab(T)plus durvalumab(D)in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC).ESMO Asia

 

[15]Finn R，et al.Primary results from the phase III LEAP-002 study:Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line(1L)therapy for advanced hepatocellular carcinoma(aHCC).ESMO 2022

 

[16]Qin S，et al.Camrelizumab(C)plus rivoceranib(R)vs.sorafenib(S)as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):A randomized，phase III trial.ESMO 2022

 

[17]Masatoshi Kudo，et al.Randomized，phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma(RATIONALE-301).ESMO 2022

 

[18]Pembrolizumab(Pembro)vs placebo(Pbo)as second-line treatment for sorafenib-treated advanced hepatocellularcarcinoma(aHCC):4.5-year follow-up from KEYNOTE-240.2022 ESMO

 

[19]Shukui Qin，et al.Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma(HCC):Phase 3 KEYNOTE-394 study.ASCO-GI 2022

 

[20]Shukui Qin，et al.Health-related quality of life(HRQoL)impact of pembrolizumab(pembro)plus best supportive care(BSC)versus placebo(PBO)plus BSC as second-line(2L)therapy in patients(pts)in Asia with advanced hepatocellular carcinoma(HCC):Phase 3 KEYNOTE-394 study.ASCO 2022

 

[21]Zhou SL，Zhou ZJ，Song CL，et al.Whole-genome sequencing reveals the evolutionary trajectory of HBV-related hepatocellular carcinoma early recurrence.Signal Transduct Target Ther.2022;7(1):24.Published 2022 Jan 26

 

[22]Fang Y，Liu W，Tang Z，et al.Monocarboxylate transporter 4 inhibition potentiates hepatocellular carcinoma immunotherapy through enhancing T cell infiltration and immune attack[published online ahead of print，2022 Jan 19].Hepatology.2022;10.1002/hep.32348.

 

[23]Wei CY，Zhu MX，Zhang PF，et al.PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma[published correction appears in J Hepatol.2022 Dec 21;:].J Hepatol.2022;77(1):163-176.

 

[24]Lu Z，Liu R，Wang Y，et al.Ten-eleven translocation-2 inactivation restrains IL-10-producing regulatory B cells to enable antitumor immunity in hepatocellular carcinoma[published online ahead of print，2022 Mar 4].Hepatology.2022;10.1002/hep.32442.

 

[25]Hu B，Yu M，Ma X，et al.IFNαPotentiates Anti-PD-1 Efficacy by Remodeling Glucose Metabolism in the Hepatocellular Carcinoma Microenvironment.Cancer Discov.2022;12(7):1718-1741.

 

[26]Pan J，Zhang M，Dong L，et al.Genome-Scale CRISPR screen identifies LAPTM5 driving lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma[published online ahead of print，2022 Sep 7.Autophagy.2022;1-15.