?由中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、上海市抗癌协会、上海市防癌抗癌事业发展基金会联合主办，复旦大学附属肿瘤医院、中国医科大学附属第一医院共同承办的2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛于2023年3月9日至11日在上海召开。会上，中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授带来了《三阳性乳腺癌口服新辅助试验》（MUKDEN 01研究）的报告，这是第一个在三阳性乳腺癌患者中探索全口服、免化疗方案的新辅助研究。《肿瘤瞭望》整理如下。

 

 

刘彩刚教授首先介绍了团队基于三阳性乳腺癌、耐药难治性乳腺癌等临床疑难问题，开展了“MUKDEN系列”临床试验及转化研究，创立了一套“高效、低毒、个体化”的诊疗策略。作为MUKDEN系列研究的首个研究成果，针对三阳性乳腺癌新辅助治疗的MUKDEN 01研究成果已经在2022年11月发表于《自然-通讯》（Nature Commun），结果令人振奋。

 

 

 

三阳性乳腺癌（TPBC）是一种特殊分子类型的乳腺癌，以激素受体（HR）和人表皮生长因子受体（HER2）均表达阳性为特征。目前，并未将三阳性乳腺癌作为独立分子亚型，仍将其归类于HER2阳性乳腺癌。针对早期三阳性乳腺癌的新辅助治疗方案多以抗HER2靶向治疗联合化疗为主。NeoSphere、Kristine和PHEDRA等临床研究均证实，三阳性乳腺癌新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率显著低于HR-/HER2+乳腺癌亚型。国内真实世界研究（RWS）数据显示，早期三阳性乳腺癌接受新辅助化疗联合曲妥珠单抗的pCR率仅为20%，在HER2阳性乳腺癌所有亚型中最低。“既往以抗HER2靶向治疗联合化疗为主的新辅助治疗对三阳性乳腺癌的疗效有限，亟待探索更优的治疗策略”，刘彩刚教授强调。

 

 

 

刘彩刚教授分享了他的观点：“三阳性乳腺癌存在ER通路和HER2通路的Cross-talk，是导致抗HER2靶向治疗联合化疗疗效不佳的主要原因。同时靶向ER通路、HER2通路和细胞周期或许能够为三阳性乳腺癌提供新的治疗策略。”团队首先在人乳腺癌BT474细胞系（三阳性乳腺癌细胞系）上证实达尔西利联合吡咯替尼联合内分泌治疗具有显著的协同抗肿瘤作用，发现吡咯替尼作用于BT474细胞后可诱导ER向细胞核转位，提示ER通路的激活，并进一步揭示加入达尔西利可部分逆转吡咯替尼导致的ER核转位（eLife）。

 

 

 

基于前期研究基础，刘彩刚教授团队开展了吡咯替尼联合达尔西利联合来曲唑新辅助治疗三阳性乳腺癌的MUKDEN 01研究。该研究由盛京医院、辽宁省肿瘤医院、中国医科大学附属第一医院、黑龙江肿瘤医院等12家医院共同完成。研究总计纳入81例三阳性乳腺癌患者。pCR率为30.4%，肿瘤残余负荷（RCB）0-I比率为55.7%，客观缓解率（ORR）为87.4%。患者报告结局（PRO）显示接受治疗前后生存质量无明显降低，安全性良好，免除了恶心呕吐、脱发等化疗带来的不良反应。该项“全口服”“去化疗”方案为老年人、不能耐受化疗的人群、年轻有生育需求的人群以及疫情的影响等特殊人群和特殊形势下的三阳性乳腺癌新辅助治疗，提供了全新的治疗策略。

 

 

 

刘彩刚教授团队进一步探索达尔西利联合吡咯替尼联合来曲唑新方案的获益人群，开展了转录组测序（RNA-seq）发现，CALML5可能是发挥关键作用的基因。随后，进一步在BT474异种移植小鼠模型上验证了CALML5表达可能是三阳性乳腺癌对抗HER2治疗不敏感的潜在危险因素，达尔西利的加入可通过调控CALML5表达逆转对抗HER2治疗的耐药。

 

 

刘彩刚教授团队在MUKDEN 01方案（吡咯替尼+达尔西利+来曲唑）基础上加入曲妥珠单抗，实现HER2通路双重阻断。探索性研究（12例）结果显示：pCR率进一步提升（58%），肿瘤残余负荷（RCB）0-I比率为75%，客观缓解率（ORR）为92%。“曲妥珠单抗的加入明显提升了治疗效力。以上探索性研究结果，有待进一步扩大样本的研究证实”，刘彩刚教授强调。

 

 

 

目前正在全国22家大型乳腺中心如火如荼地开展曲妥珠单抗+吡咯替尼+达尔西利+来曲唑对比TCbHP（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗+多西他赛/卡铂）新辅助治疗三阳性乳腺癌的随机对照研究（MUKDEN 09），深入探索这一四联去化疗方案的疗效与安全性，以期为患者提供生活质量和生存获益双重保障的优化治疗方案。

 

 

同时，刘彩刚教授对参与临床研究的所有受试者、各参研中心以及恒瑞医药公司的工作人员表示衷心感谢。

 

 

最后，刘彩刚教授总结MUKDEN 01研究为我们带来了如下启发：多靶点协同阻断方案可能会为三阳性乳腺癌提供更有效的方案。此项研究方案在生存质量方面有明显优势，尤其适合于特殊人群。MUKDEN 09的RCT研究结果将进一步证实此项方案的效力。同时，刘彩刚教授团队正在开展三阳性乳腺癌的精准分型工作，助力三阳性乳腺癌的分类施策。