近日，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准注射用德曲妥珠单抗(以下简称T-DXd)单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。随着新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd在国内实现可及，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局将全面改变。“肿瘤瞭望”特别采访中山大学肿瘤防治中心王树森教授，一览我国抗HER2治疗全新格局。
编者按：近日，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准注射用德曲妥珠单抗(以下简称T-DXd)单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。随着新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd在国内实现可及，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局将全面改变。“肿瘤瞭望”特别采访中山大学肿瘤防治中心王树森教授，一览我国抗HER2治疗全新格局。
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肿瘤瞭望：2月21日T-DXd在中国获批上市，请您谈谈对此有哪些感触。
王树森教授：大家好，非常高兴接受“肿瘤瞭望”的采访。在此热烈祝贺T-DXd于2023年2月21日在我国成功上市，我们乳腺癌专科学者对T-DXd在国内上市期盼已久，这是一件非常值得祝贺的事情。
2019年12月，T-DXd通过美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道获批上市，主要是基于单臂、II期DESTINY-Breast 01研究的结果。该研究对于既往中位接受6线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌使用T-DXd，临床获益率（CBR）为76.1%，中位无进展生存期（mPFS）为16.4个月，疗效非常卓越1。T-DXd后续的一系列临床研究也都得出了非常好的结果。因此，在T-DXd尚未在我国上市时，我国的医生和患者都非常期待它能尽快在中国实现可及。如今，T-DXd终于在中国成功上市，将在临床实践中为我们的患者带来更多的选择以及更好的治疗结果。
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肿瘤瞭望：如您所言，T-DXd的上市为中国患者带来了更多选择，那么它将为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了哪些获益，为患者走向治愈带来哪些帮助？
王树森教授：HER2阳性乳腺癌有非常明确的HER2基因扩增和HER2蛋白过表达，提示该亚型侵袭性更强、预后更差。HER2阳性乳腺癌曾经是乳腺癌所有分子亚型中预后最差的一种，但随着HER2靶点的发现，针对HER2靶点的药物研发成功，诊疗局面在不断改善。现已有一系列针对HER2的靶向治疗药物取得成功，包括：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子单克隆抗体；奈拉替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）；还有ADC药物，其中最为杰出的代表为T-DXd。
迄今为止，T-DXd参与的相关临床研究都取得了非常不错的结果，特别是在HER2阳性晚期乳腺癌的二线及其后治疗，T-DXd较既往的标准治疗大幅提高了客观缓解率，更是大幅度延长无进展生存期和总生存期。在针对HER2阳性乳腺癌二线治疗的DESTINY-Breast 03研究中，T-DXd较既往标准治疗药物T-DM1极大改善了患者mPFS，28.8个月vs 6.8个月，提高了4倍以上；总生存事件方面，T-DXd也有统计学意义的显著改善(HR 0.64；95%CI 0.47-0.87；P=0.0037)2。
所以，T-DXd的问世为HER2阳性晚期乳腺癌的整体治疗格局带来了非常大的冲击，极大提高了此类患者的整体预后。
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肿瘤瞭望：请您进一步谈谈T-DXd将从哪些方面引领HER2阳性乳腺癌治疗格局的变化？
王树森教授：如前所述，在没有抗HER2治疗的背景下，HER2阳性乳腺癌的预后相对较差。随着近年一系列抗HER2治疗药物的出现，该亚型的预后大为改善。如今的临床实践当中，我们有了很多选择，包括大分子单抗、TKI、ADC等不同作用机制的药物。
HER2阳性晚期乳腺整体的治疗格局也在随着时代的变化而不断演变。在只有曲妥珠单抗的时代，HER2阳性晚期乳腺癌一线、二线乃至后线治疗只能选择曲妥珠单抗，进展之后则很难有其他更为有效的选择。后来，可选择的药物越来越多，拉帕替尼的问世确立了其在曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的地位3。T-DM1出现以后，EMILIA研究结果显示，T-DM1在二线治疗的疗效明显优于拉帕替尼，成为了二线治疗的新标准4。此外，我国还有其他小分子TKI如吡咯替尼联合卡培他滨挑战拉帕替尼取得成功，也成为了二线的可选方案5。
如今，HER2阳性乳腺癌的一线治疗标准方案仍是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，但随着T-DXd的上市，其将对HER2阳性晚期乳腺癌的后线、二线、甚至一线治疗的格局都带来非常大的改变。DESTINY-Breast 01研究、DESTINY-Breast 03研究均显示了T-DXd在二线及后线治疗中带来的PFS、总体生存期（OS）改善。对于需要开展后线治疗的HER2阳性患者，若前线未用过T-DXd，则T-DXd绝对是二线及其后的首要选择，后线则需再根据既往用药情况予以个体化治疗。若二线使用过T-DXd，那么三线可选择T-DM1、吡咯替尼等，四线可以选择图卡替尼、玛吉妥珠单抗等6。在一线治疗领域，T-DXd的DESTINY-Breast 09研究（NCT04784715）正在挑战一线应用的可行性，十分令人期待7。
总体而言，随着T-DXd在我国二线治疗适应症的获批，其已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。HER2阳性乳腺癌在后线、二线乃至前线等不同场景的治疗格局正在全面发生变化。
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肿瘤瞭望：T-DXd的获批为抗HER2治疗带来了新的武器，临床医生应该如何用好这个武器？
王树森教授：新药的涌现与迭代为临床医生提供了更为有效选择。临床医生在选择药物的时候，必须要对药物有非常清晰的了解，要非常明确它的疗效和毒副反应谱，以更好的应用这个药物。在疗效的关注方面，我们要根据HER2的表达情况、患者的既往治疗情况来针对性的选择合适的药物。在毒副反应处理方面，我们首先在使用之前预判可能会出现哪些毒副反应，然后在使用过程中进行监测，一旦发现尽早干预，从而提高毒副反应的处理管理能力、提高患者的依从性。总而言之，我们既要考虑疗效，又要关注毒性。
参考文献
1.Modi S，Saura C，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2020;382(7):610-621.doi:10.1056/NEJMoa1914510
2.Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
3.Geyer CE，Forster J，Lindquist D，et al.Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer[published correction appears in N Engl J Med.2007 Apr 5;356(14):1487].N Engl J Med.2006;355(26):2733-2743.doi:10.1056/NEJMoa064320
4.Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[published correction appears in N Engl J Med.2013 Jun 20;368(25):2442].N Engl J Med.2012;367(19):1783-1791.doi:10.1056/NEJMoa1209124
5.Xu B，Yan M，Ma F，et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer(PHOEBE):a multicentre，open-label，randomised，controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(3):351-360.doi:10.1016/S1470-2045(20)30702-6
6.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022.人民卫生出版社，2022年4月第一版
7.Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)With or Without Pertuzumab Versus Taxane，Trastuzumab and Pertuzumab in HER2-positive Metastatic Breast Cancer(DESTINY-Breast09).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04784715?term=NCT04784715&draw=2&rank=1
王树森教授
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
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