2023年美国癌症研究协会（AACR）年会于2023年4月14日至19日在美国奥兰多举行。AACR大会每年都有众多肿瘤临床、基础和转化研究报道，尤其是处于I/II期初步研究阶段的创新疗法走上肿瘤治疗领域的赛道。在今年的AACR大会上，淋巴瘤领域有三项临床试验报道，包括抗CD19免疫疗法Tafasitamab、CD19/CD20 CAR幼稚/记忆T细胞、双特异性四价抗体（先天性细胞接合器）AFM13。
编者按：2023年美国癌症研究协会（AACR）年会于2023年4月14日至19日在美国奥兰多举行。AACR大会每年都有众多肿瘤临床、基础和转化研究报道，尤其是处于I/II期初步研究阶段的创新疗法走上肿瘤治疗领域的赛道。在今年的AACR大会上，淋巴瘤领域有三项临床试验报道，包括抗CD19免疫疗法Tafasitamab、CD19/CD20 CAR幼稚/记忆T细胞、双特异性四价抗体（先天性细胞接合器）AFM13。
Tafasitamab治疗复发或难治性DLBCL患者的5年疗效和安全性：II期L-MIND研究的最终结果
Tafasitamab是一种增强抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用的抗CD19免疫疗法。L-MIND是一项开放标签、多中心、单臂、II期研究。既往报道（Salles G，et al.Lancet Oncol 2020）数据显示，Tafasitamab（12 mg/kg，静脉注射）联合来那度胺（25 mg/d，口服）用于复发或难治性（接受过1~3种全身治疗，其中至少一种抗CD20；非移植候选者）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，具有良好的安全性和疗效，ORR为60%（48/60）。此次报道随访5年的最终数据。
在81例入组患者中，有80例接受了治疗（全分析集，FAS）。ORR（FAS）为57.5%（95%CI:45.9~68.5），其中CR率为41.2%（30.45~1.6）（n=33），PR率为16.2%（8.9~26.2）（n=13），与首次和3年中期分析结果基本一致。
中位随访44.0个月，中位DoR未达到（NR）；中位PFS为11.6个月（95%CI：5.7~45.7），中位OS为33.5个月（18.3~NR）。在数据截止时，21例患者（18例CR、1例PR、1例SD和1例PD）的OS＞60个月，其中14例既往接受过1线治疗（pLoT），7例≥2线pLoT，1线pLoT和≥2线pLoT患者的ORR分别为67.5%（CR 52.5%，PR 15%）和47.5%（CR 30%和PR 17.5%）。
不良事件与既往报告一致且可管理；从联合用药过渡到Tafasitamab单药治疗后，不良事件发生率下降，单药治疗＞2年后不良事件发生率继续下降。
结论：L-MIND研究的5年最终分析显示，在不符合ASCT条件的R/R DLBCL患者中，使用Tafasitamab联合LEN，序贯Tafasitamab维持治疗，中位随访44个月时DoR仍未达到，没有发现新的安全信号。这些长期数据表明，该免疫疗法可能具有治疗潜力，值得进一步研究探索。
CD19/CD20双特异性嵌合抗原受体工程改造幼稚/记忆T细胞治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的I期试验
尽管复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者对抗CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗反应良好，但超过一半的患者会因CAR-T持续性差或CD19抗原逃逸而复发，双特异性抗CD19/CD20 CAR工程改造幼稚/记忆T（TN/MEM）细胞治疗可能是突破这些限制的新策略。此处报告第一项针对表达双特异性抗CD19/CD20 CAR（CART19/20）TN/MEM细胞治疗R/R NHL患者的1期人体试验（NCT04007029）。
入组患者为≥18岁的R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或原发性纵隔B细胞淋巴瘤，既往接受过≥2线治疗，或在≥3线治疗后患有套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）或CLL/SLL。既往接受过CAR-T细胞治疗的患者排除在外，但允许其他形式的CD19或CD20靶向治疗。通过白细胞提取法获得自体白细胞，并对CD14-/CD25-/CD62L+TN/MEM细胞进行分选，然后慢病毒转导双特异性CD19/CD20-CAR。允许在白细胞提取后进行桥接治疗。CAR-T细胞输注前，从第−5天到第−3天，接受氟达拉滨（30 mg/m2/天）和环磷酰胺（500 mg/m2/天）进行淋巴耗竭化疗，持续3天。主要终点是安全性，次要终点是ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和CAR-T 19/20转基因持续性。
截至2022年12月19日，已有11例患者接受了CAR-T 19/20细胞治疗（7例DLBCL，包括4例转化FL和1例PMBCL，3例FL，1例MCL）。采用两个剂量治疗，包括50×106 CAR+细胞（8例患者）和200×106 CAR+细胞（3例患者）。中位年龄为58岁（范围：34-70岁）。所有患者均患有IV期疾病，11例患者中有9例接受了桥接治疗。
6例患者患有1级细胞因子释放综合征（CRS），未发生任何更高级别的CRS。未观察到神经毒性。11例患者中有10例患者达到了客观缓解（ORR为91%），8例患者（73%）达到了完全缓解（CR）。1例FL患者在18个月时复发，接受了第二次CAR-T 19/20细胞输注（112×106 CAR+细胞），并在最后一次随访中再次获得持续6个月以上的CR。中位随访时间为20.9个月（范围：3.4-37个月），7例患者仍处于CR状态，中位PFS为18.2个月（95%CI：3.4~NR），中位OS未达到。
结论：这项I期研究表明，CAR-T 19/20 T细胞在R/R NHL患者中具有良好的安全性和耐受性，不会发生严重的CRS或神经毒性。CAR-T 19/20细胞利用双特异性CAR和TN/MEM细胞，可能是克服CAR T细胞持续性差和抗原逃逸挑战的有效策略。
REDIRECT：AFM13用于治疗CD30阳性复发或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的II期研究
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是侵袭性血液系统恶性肿瘤，预后不佳，缺乏标准治疗，需要新的治疗方法。AFM13是一种四价双特异性先天性细胞接合器，在PTCL细胞上表达时结合CD30，在先天效应细胞上表达CD16A，可再定向和增强对CD30+肿瘤细胞的先天免疫反应。AFM13在R/R霍奇金淋巴瘤和皮肤CD30+淋巴瘤患者中的I期临床研究显示出可耐受的安全性和临床活性；小样本HL患者中的早期相关研究数据显示，有治疗反应的患者中，自然杀伤（NK）细胞活性增加。
REDIRECT是一项于2019年启动的II期、开放标签、多队列研究（NCT04101331），旨在评估AFM13在R/R PTCL患者中的疗效和安全性。患者经组织学证实存在≥1%的肿瘤细胞表达CD30，且既往接受过≥1线全身治疗。主要终点是独立审查委员会根据FDG-PET评估的总体缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、完全缓解率（CRR）、反应持续时间（DoR）、药代动力学、免疫原性和生活质量。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是探索性终点。患者每周静脉注射一次200 mg AFM13，直到疾病进展、无法耐受毒性、研究者自行决定终止治疗或撤回同意。
共有108例患者（年龄21-93岁；61%为男性）接受了AFM13，中位输注次数（最小值，最大值）为9.0（11，61）。PTCL亚型包括：非特指型PTCL（PTCL-NOS）41例；血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）30例；间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）26例；其他11例。患者既往接受了平均2.7线治疗；46.3%接受过维布妥昔单抗（BV）治疗，17.6%接受过自体移植。
ORR为32.4%（CR率为10.2%）；每个亚组的ORR分别为22.0%（PTCL-NOS）、53.3%（AITL）、23.1%（ALCL）和36.4%（其他）。中位DoR、PFS和OS分别为2.3个月、3.5个月和13.8个月。根据先前的研究，报告的治疗期间不良事件（TEAE）与预期一致。共有79/108例（73.1%）患者发生AFM13相关TEAE，其中9例患者发生14起事件（8%）严重TEAE。最常见的TEAE是输注相关反应，共有34/108例（31.5%）患者观察到，包括在6例患者中观察到12起3级事件（5.7%）。中性粒细胞减少症是最常见的TEAE，其中≥3级事件率为9.3%。
结论：AFM13单药治疗的安全性良好，在不同R/R PTCL亚型中显示出强大的临床活性。这些数据加上AFM13联合治疗HL研究中看到的令人鼓舞的初步疗效，支持进一步评估AFM13与NK细胞联合增强对CD30+肿瘤的先天免疫反应。
参考文献：
[1]CT022-Five-year efficacy and safety of tafasitamab in patients with relapsed or refractory DLBCL:Final results from the phase II L-MIND study.AACR 2023
[2]CT023-Phase 1 trial of CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptor-engineered naïve/memory T cells for relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma.AACR 2023
[3]CT024-REDIRECT:A Phase 2 study of AFM13 in patients with CD30-positive relapsed or refractory(R/R)peripheral T cell lymphoma(PTCL).AACR 2023
京公网安备 11010502033352号