编者按：雌激素受体（ER）走入乳腺癌医生的临床实践已经有将近50年，1970年代首个靶向ER治疗的药物他莫昔芬问世以来，ER通路涌现了许多新的治疗药物。大多数内分泌治疗均以ER免疫组化（IHC）＞1%作为阈值，近年来ASCO/CAP确定了ER低表达（弱阳性，即ER IHC为1%～10%）定义，临床对此类人群的预后特征有了初步的认识，其对内分泌治疗的敏感性欠佳，需要寻找新的有效治疗方案。在近日举行的2023年ESMO BC大会上，DESTINY-Breast04研究进一步报道了ER 0%和ER 1%～10%的亚组患者数据，将为ER低表达患者的治疗决策和研究探索带来更多思考。福建医科大学附属协和医院宋传贵教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了他的真知灼见。

 

宋传贵教授：ER低表达（ER弱阳性）是指ER IHC介于1%～10%的肿瘤。在传统ER阳性的乳腺癌中，大约有为2%～5%为ER低表达^[1]；国内的小样本研究则提示ER低表达率为5%^[2]。2005年国际乳腺癌研究小组首次提出内分泌治疗敏感、不敏感、不确定等三种类型，其中“不确定”型正是指ER低表达或不明确的肿瘤^[3]；直到2020年，ASCO/CAP才正式将ER乳腺癌分为ER阴性（＜1%）、ER低表达（1%～10%）和ER阳性（＞10%）^[4]。尽管如此，临床上仍普遍将ER＞1%作为内分泌治疗的界值（cut-off）；但也有不少临床研究将ER＞10%作为内分泌治疗的界值。

 

△ER表达状态的分类

 

在生物学或临床特征方面，整体上ER低表达乳腺癌患者的预后更趋向于ER阴性；ER低表达/HER2低表达患者更趋向于三阴性乳腺癌（TNBC）。有回顾性研究显示，与ER高表达相比，ER低表达患者的组织学分级更差、Ki-67表达更高，PR阴性比例更高^[5]；ER低表达乳腺癌者的内分泌治疗效果相较于ER高表达患者差，是否行内分泌治疗不影响ER低表达乳腺癌患者的预后^[6]。由此可见，ER低表达是一类趋向于ER阴性的肿瘤，对内分泌治疗效果欠佳；ER低表达/HER2低表达患者和TNBC一样缺乏有效治疗的驱动靶点，除了有限的化疗选择以外，仍有很大的、未被满足的治疗需求。

 

宋传贵教授：大家对DB-04研究ITT人群的数据分析已经非常熟悉了，这项研究使乳腺癌抗HER2治疗进入三元化时代，具有里程碑意义。这次ESMO BC大会进一步报道了ER零表达和低表达患者的数据^[7]。研究中分别有58例ER IHC 0%和52例ER IHC 1%～10%的患者。从ER 1%～10%人群的T-DXd和TPC两组患者的基线特征来看，T-DXd组患者既往CDK4/6i的治疗比例（62.9%vs 52.9%）、肝转移比例（65.7%vs 47.1%）均更高。

 

△ER 0%和1%～10%患者的基线特征

 

在ER 0%患者中，T-DXd组和TPC组患者的无进展生存期（PFS）分别为8.5个月和2.9个月（HR 0.46，95%CI：0.24~0.89），总生存期分别为18.2个月和8.3个月（HR 0.48，95%CI：0.24~0.95），客观缓解率（ORR）分别为50%和16.7%。

 

再来看看我们关注的ER低表达人群，即ER 1%～10%的患者中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为8.4个月和2.6个月，疾病进展或死亡风险降低76%（HR 0.24，95%CI：0.12~0.48）；OS分别为20.0个月和10.2个月，死亡风险降低65%（HR 0.35，95%CI：0.16~0.75）；ORR则达到了对照组的近10倍之多，分别为57.1%和5.9%。

 

△ER 0%和1%～10%患者的PFS、OS和ORR

 

ER 0%和ER 1%～10%的患者安全性与既往报道一致，常见的治疗期间不良事件（TEAEs）仍是以消化道症状、骨髓抑制为主。T-DXd和TPC治疗患者的≥3级TEAEs发生率分别为53.3%和75%。

 

△ER 0%及1%～10%患者的常见TEAEs

 

宋传贵教授：这次DB-04亚组分析显示，ER 0%和ER 1%～10%的患者获益是一致的，均相较于TPC有疗效提升和生存改善，而且从数值上来看，ER 0%和ER 1%～10%的获益程度相似（PFS约8.5个月，OS约18～20个月）。结合既往ITT人群的报道数据^[8]来看，ER 0%和ER 1%～10%患者的获益与DB-04研究中HR阴性患者是一致的（PFS约8.5个月，OS约18个月）。这也印证了既往大多数据研究及专家的观点，ER低表达患者的疗效和预后更趋向与ER阴性患者相似，ER低表达/HER2低表达与TNBC相似。T-DXd在ER低表达/HER2低表达患者中的疗效和安全性良好，尤其让人眼前一亮的是ER 1%～10%人群中T-DXd组患者内脏转移和既往CDK4/6抑制剂治疗比例较高的情况下，其ORR达到了TPC组患者的将近10倍，这表明T-DXd对治疗ER低表达乳腺癌具有非常强大的肿瘤抑制作用，可以大大提振医生和患者的治疗信心。

 

△DB-04研究HR+、HR-、ER 0%、ER 1%～10%患者的疗效

 

我们知道内分泌治疗的一大特征是起效相对较慢，尤其是ER低表达的患者疗效更加不敏感，如同“鸡肋”一样食之无味、弃之可惜，但目前免除内分泌治疗仍有争议。我想免除的一个重要前提是——是否有其他更有效的替代疗法？此次DB-04研究的亚组分析证实了T-DXd对ER低表达/HER2低表达患者治疗有效，或可作为此类患者潜在的内分泌治疗替代方案进行研究探索。

 

宋传贵教授：首先，在T-DXd继续向前线拓展的过程中，进一步探索ER低表达患者的疗效。例如，DB-06研究将使T-DXd在HR+/HER2低表达患者中的应用前移至内分泌±靶向治疗后的一线化疗，并且进一步拓展至0＜IHC＜1+的HER2超低表达患者。期待也进行ER低表达的探索分析。此外，DB-08研究还将探索T-DXd联合免疫、靶向、内分泌等多种联合模式治疗HER2低表达；未来T-DXd联合治疗ER低表达/HER2低表达也是可以尝试的。

 

其次，可以开发更多其他治疗靶点的ADC。我们知道ADC可不依赖于抑制靶点的药物活性，而是将靶点作为递送目标，新一代ADC具有旁观者效应，提高了ADC的疗效；除了HER2靶点以外，Trop-2、HER3等其他靶点的ADC，以及ADC联合治疗展现了巨大的应用潜力。

 

在Trop-2靶点方面，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）的ASCENT、TROPiCS-02研究已经证实其在经治的晚期TNBC和HR+/HER2－中的生存获益；Dato-DXd也是靶向于Trop-2的新一代ADC，在1期TROPION-PanTumor01研究中，治疗晚期TNBC的ORR为32%，DCR为80%^[9]；1/2期BEGONIA研究则显示Dato-DXd联合免疫治疗用于晚期TNBC一线治疗的ORR则达到73.6%^[10]，且不受PD-L1限制。另外，SKB264也开展了相应的临床试验（KL264-01研究）。

 

在HER3靶点方面，HER3-DXd在HER2阴性乳腺癌也有应用前景，例如此次ESMO-BC报道的ICARUS-BREAST01研究显示，3个月HER3-DXd治疗HR+/HER2-或HER2低表达患者，56例患者中，有16例（28.6%）PR和30例（53.6%）SD^[11]，既往1/2期U31402-A-J101研究则显示治疗HER2+、HR+/HER2-、TNBC的ORR分别为43%、30%和23%^[12]。

 

此外，乳腺癌领域还有靶向于ROR2、LIV-1、FRα、B7-H3、CD25、CD205等其他靶点的ADC正在研究中。不同靶点的ADC或许同样可为ER阴性以及ER低表达患者提供精准治疗方案，期待未来能够得到更加丰富的循证医学证据。

 

△部分正在开展研究的新型靶点ADC

 

参考文献

 

[1]郑方超，袁芃.雌激素受体低表达乳腺癌的研究进展[J].中国肿瘤临床，2022，49(11):588-592.doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20220309

 

[2]Zhang LH，Song GH，Shao B，et al.The efficacy and safety of palbociclib combined with endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer:a multi-center retrospective analysis[J].Anticancer Drugs，2022，33(1):e635-e643.doi:10.1097/CAD.0000000000001210

 

[3]Sanford RA，Song J，Gutierrez-Barrera AM，et al.High incidence of germline BRCA mutation in patients with ER low-positive/PR low-positive/HER-2 neu negative tumors[J].Cancer，2015，121(19):3422-3427.

 

[4]Allison KH，Hammond MEH，Dowsett M，et al.Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer:ASCO/CAP Guideline Update.J Clin Oncol.2020;38(12):1346-1366.doi:10.1200/JCO.19.02309

 

[5]Yoon KH，Park Y，Kang E，et al.Effect of estrogen receptor expression level and hormonal therapy on prognosis of early breast cancer[J].Cancer Res Treat，2021[Ahead of print].

 

[6]Chen T，Zhang N，Moran MS，et al.Borderline ER-positive primary breast cancer gains no significant survival benefit from endocrine therapy:a systematic review and meta-analysis[J].Clin Breast Cancer，2018，18(1):1-8.doi:10.1016/j.clbc.2017.06.005

 

[7]D.A.A.Cameron，et al.DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with human epidermal growth factor 2

 

(HER2)-low，estrogen-receptor(ER)expression immunohistochemistry(IHC)0-10%metastatic breast cancer(mBC).ESMO BC，192MO

 

[8]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[9]Bardia A，et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC):Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.2022 ASCO.P6-10-03.

 

[10]Schmid P，et al.Dato-DXd+durvalumab as 1L treatment for unresectable locally a/mTNBC:updated results from BEGONIA arm 7.2022 ASCO.PD11-09.

 

[11]B.Pistilli，et al.A phase II study of patritumab deruxtecan(HER3-DXd)，in patients(pts)with advanced breast cancer(ABC)，with biomarker analysis to characterize response to therapy(ICARUS-BREAST01)

 

[12]Krop IE，Masuda N，Mukohara T，et al.Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan，a HER3-directed antibody-drug conjugate(ADC)，in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer(MBC).J Clin Oncol.2022;40(16_suppl):1002.

 

宋传贵教授

主任医师，教授，博士生导师

福建省肿瘤医院乳腺肿瘤学科带头人

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

CSCO乳腺癌专家委员会委员

中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员

JCO中文版编委