编者按：风吹麦成浪，蝉鸣夏始忙。6月6日，我国进入了一年之中“最忙”的节气——芒种！此时，远在北美大陆的中心地带，一年一度的全球肿瘤领域顶级盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥收官。今年，在这个全球最具影响力的肿瘤学术舞台，淋巴瘤领域涌现出累累硕果，多项重磅临床研究成果发布。《肿瘤瞭望》在大会现场非常荣幸地邀请到中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授与我们广大同道分享了其中的三项重磅研究，并进行了精彩点评。

 

01

研究一、Liso-cel治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：TRANSCEND CLL 004研究的初步分析

Tanya Siddiqi美国希望之城国家医疗中心

Abstract#7501

 

 

在接受BTK抑制剂和维奈克拉（venetoclax，ven）治疗方案失败的复发难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，通过现有的治疗手段实现完全缓解（CR）并不常见，需要探索新的治疗方法来实现深度且持久的治疗应答。因此，我们完成了一项I/II期、单臂、多中心临床研究（TRANSCEND CLL 004）的初步分析，该评估了Lisocabatagene-Maraluecel（liso-cel，一种自体CD19定向CAR-T细胞疗法）在R/R CLL/SLL患者的有效性和安全性。

 

 

患者必须至少经过2线治疗，包括接受过BTK抑制剂的治疗。符合条件的患者接受剂量为50×106（DL1）或100×106（DL2）liso-cel细胞治疗。主要研究终点是根据2018年iwCLL标准评估的CR和伴不完全血细胞恢复的CR（CR/CRi）。次要终点是客观缓解率（ORR）和血液中检测不到的最小残留疾病率（uMRD；10−4）。

 

 

研究共纳入137例R/R CLL/SLL患者，其中117例接受了liso-cel治疗，最终有96例（DL1=9；DL2=87）患者可以评估疗效，针对53例（DL1=4；DL2=49）进行了主要疗效分析（PEAS）。在安全数据集的患者中，中位年龄（范围）为65岁（49-82岁），83%有高危特征，既往接受治疗的中位次数为5（2-12），所有患者既往均接受过BTK抑制剂例。中位随访时间（范围）为21.1个月（0.4-55.6个月）。

 

在DL2的PEAS中，CR/CRi率达到18.4%（95%CI：8.8%-32.0%），ORR率为42.9%（95%CI：28.8%-57.8%）。血液中uMRD的发生率为63.3%，在骨髓中为59.2%。中位（95%CI）缓解持续时间（DOR）为35.3个月（11.01个月–未达到），中位随访时间为19.7个月，CR/CRi的中位持续时间尚未达到。

 

（摘自大会论文集）

 

在安全性方面，CRS（无论级别）的发生率为84.6%（其中3级CRS占8.5%；3级以上为0），神经事件（NE）的发生率为45.3%（3级占17.9%；4级0.9%；5级为0）；69.2%的患者接受托珠单抗和/或皮质类固醇治疗。3级以上感染、低丙种球蛋白血症和长期血细胞减少的发生率分别为17.1%、15.4%和53.8%。1例与liso-cel治疗相关的死亡的原因是噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。Liso-cel在体内表现出快速扩增，并在输注后36个月通过qPCR在血液中检测到。

 

 

该项研究结果表明，liso-cel在高风险R/R CLL/SLL患者中表现出持久的CR/CRi、高uMRD率，并且具有较好的安全性。

 

 

RANSCEND CLL 004是一项liso-cel（是一种靶向CD19的CAR-T细胞）治疗R/R CLL/SLL的单臂、多中心I/II期临床研究，结果显示在第二个剂量组（100×106 liso-cel）49例主要疗效分析集的R/R CLL/SLL患者中，完全缓解率为18.4%（9/49），总体有效率为42.9%，血液和骨髓的最小残留病灶阴性率分别为63.3%和59.2%，中位疗效持续时间为35.3个月，中位完全缓解持续时间未达到。此外，在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）神经系统事件（NE）大多数为1-2级。该项研究结果体现了CAR-T细胞治疗R/R CLL/SLL患者具有持久的完全缓解率，高MRD阴性率以及较好的安全性。可以为BTK抑制剂或维奈克拉治疗后出现疾病进展的患者提供一种重要的选择方案。

 

02

研究二、艾可瑞妥单抗+R2方案治疗高危滤泡性淋巴瘤：EPCORE NHL-2试验

Reid Merryman美国哈佛医学院丹那法博癌症研究所

Abstract#7506

 

 

滤泡性淋巴瘤是常见的非霍奇金淋巴瘤，起源于滤泡生发中心的B细胞，恶性程度较低，随年龄增长而发病率逐渐上升。该病病程长，初始缓解率高，但存在慢性进展和反复复发的特征，多数不能治愈。约20%的患者在化学免疫疗法（CIT）后可出现早期进展（POD24），并且预后不良。对于高危、复发或难治性（R/R）FL患者，尚未有标准的治疗方法，需要探索新的药物以进一步提高高患者疗效。艾可瑞妥单抗（epcoritamab）一种皮下注射的CD3、CD20双特异性抗体，在R/R FL中表现出令人印象深刻的单药抗肿瘤活性和可控的安全性（Hutchings等，Lancet 2021），与标准治疗方案相结合显示出良好的应用前景。在此，我们报告了一项艾可瑞妥单抗与利妥昔单抗、来那度胺（R2）联合治疗R/R FL的I/II期EPCORE NHL-2试验中2a和2b队列的汇总分析。

 

 

研究纳入CD20+的R/R FL患者，接受艾可瑞妥单抗+R2治疗12个周期（每个周期28天）。艾可瑞妥单抗在C1–3中QW给药，在C4–9中Q2W给药，并且在C≥10（2a）中Q4W给药或在C1–2中QW和在C≥3（2b）中Q4W给药≤2 y。

 

 

截至2022年10月31日，共有109例R/R FL患者接受了艾可瑞妥单抗+R2治疗。中位年龄为65岁，56%的患者FLIPI评分为3-5，61%的患者为IV期，59%患者既往只接受过一种治疗方案。大多数患者接受了烷化剂（92%）或蒽环类药物（62%）；2例既往接受过CAR-T治疗。中位随访8.8个月（范围为1.2–18.5个月），82%仍在接受治疗。

 

安全性方面，最常见的治疗相关不良反应（AE）包括：CRS和中性粒细胞减少症，各占48%；注射部位反应，38%；疲劳，33%。CRS事件大多为低级别（1–2级46%，3级2%），大多数发生在第一次全剂量后第15天（C1D15）；所有AE都是可控的，没有1例患者出现停药。2例患者发生ICANS（1级，2级），并消退。

 

结果显示，在101例可评估疗效的患者中，总有效率（ORR）为97%，完全代谢缓解（CMR）为86%。值得注意的是，与他们之前的初始治疗相比，艾可瑞妥单抗+R2治疗后患者获得了更高的ORR率（97%vs.85%）和CMR率（86%vs.60%）。估计6个月无进展生存率为93%。在既往接受过epcoritamab二线治疗的POD24患者中，ORR和CMR率分别是95%和90%。目前研究仍在进行当中，未来将提供后续随访数据。

 

（摘自大会论文集）

 

 

该项研究结果表明，艾可瑞妥单抗+R2治疗在大部分的R/R FL患者中显示出了强大的抗肿瘤活性和可控的安全性，在高风险疾病患者中也有着令人鼓舞的治疗效果。我们计划建立一个单独的POD24队列，进一步考察艾可瑞妥单抗+R2治疗的获益。

 

 

约20%的FL患者接受免疫化疗一线治疗会出现早期进展，即24个月内进展（POD24），并与预后不良显著相关。对于高危复发难治性（R/R）FL患者的标准治疗目前尚未完全统一。Epcoritamab是种皮下给药的CD3、CD20双特异性抗体，可定向激活T细胞杀死表达CD20的恶性肿瘤细胞。Hutchings等人2021年发表在Lancet杂志的I/II期研究显示Epcoritamab单药对于R/R FL患者具有显著的疗效。EPCORE NHL-2是一项Epcoritamab联合R2方案治疗R/R FL患者的I/II期临床研究，共纳入109例R/R FL患者，在101例可疗效评估患者，ORR为97%，CRR为86%，预估6个月PFS为93%。在安全性方面，大多数不良事件为1-2级，最常见不良事件为细胞因子释放综合征（48%）和中性粒细胞下降（48%），2例发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征。所有不良反应均可控，未出现患者因不良事件停药。该项研究结果显示了Epcoritamab联合R2方案在R/R FL患者的令人鼓舞的疗效及可控的安全性，甚至在POD24患者中也有显著疗效，为早期进展的R/R FL提供了可选方案。

 

03

研究三、Brexu-cel治疗复发难治性套细胞淋巴瘤的真实世界数据

Swetha Kambhampati美国希望之城国家医疗中心

Abstract#7507

 

Brexu-cel是一种CAR-T疗法，被批准用于患有R/R MCL的成年患者。在ZUMA-2的3年随访中（Wang et al.，2022），ORR为91%（CR 68%）。中位DOR、PFS和OS分别为28.2、25.8和46.6个月。在此，我们报告了brexu-cel治疗既往接受过BTK抑制剂（BTKi）、苯达莫司汀、autoHCT治疗的R/R MCL患者的真实世界数据，并且比较了brexu-cel在既往接受过1-2种治疗与≥3种治疗患者的疗效。

 

 

研究纳入从2022年7月至2022年8月，在CIBMTR观测数据库中登记的来自79个美国中心的397例接受brexu cel治疗的R/R MCL患者。272例患者纳入此项分析（中位随访6.6个月；范围0.3-16.5个月），不包括既往未接受自体干细胞移植患者（n=7）、既往治疗数据缺失或无随访的患者。所有结果均采用描述性分析。

 

 

中位年龄为65.8岁（范围34.1-84.9）；患者多为男性（78%）。在brexu cel输注前，7%的患者ECOG PS≥2；76%存在有临床意义的合并症；4%有结外中枢神经系统受累。在诊断时，Ki-67≥30%、Ki-67≤50%和TP53/17p缺失分别发生在69%（n=111/160）、44%（n=70/160）和19%（n=29/153）的患者中。中位既往治疗线数为4线（范围1-12；6%为2线）。在单采之前，87%的患者接受过BTKi；54%接受过苯达莫司汀治疗；31%为自体干细胞移植受体。从单采到输注的中位时间为28天（IQR 26-34天），其中18%接受了桥接治疗。

 

结果显示，ORR为89%，CR为78%。6个月时，复发/疾病进展的累计发生率为21%；DOR、PFS和OS分别为76%、73%和83%。

 

9%和27%的患者出现≥3级的CRS和ICANS。大多数CRS（94%）和ICANS（79%）在3周内得到控制。23%的患者出现持续30天的细胞减少。100天和180天的NRM分别为3%和6%，主要是由于感染。

 

进一步分析显示，在既往未接受过BTKi治疗（n=36）与既往BTKi暴露（n=233）的患者中，ORR分别为85%（CR 79%；6个月DOR 84%）和89%（CR 77%；6个月DOR 74%）；既往苯达莫司汀治疗的（n=145）与无暴露（n=124）的患者，ORR分别为88%（CR 75%；6个月DOR 75%）与89%（CR 80%；6个多月DOR 77%）；既往有自体HCT治疗的患者（n=83）与无自体HCT的患者（n=188），ORR分别为90%（CR 82%；6个月DOR 83%）与88%（CR 76%；6个多月DOR 72%）。Brexu cel治疗的2/3L患者（n=56）与≥4L（n=213）患者相比CR率较高（91%vs.74%；ORR：92%vs.88%；6个月DOR：77%vs.75%）。无论既往是否经过BTK抑制剂或autoHCT治疗，都可以看到类似的安全状况。既往有苯达莫司汀治疗的患者≥3级ICANS较少（19%vs.36%），但细胞减少的时间延长（29%vs.16%）。

 

 

这些早期的数据表明，无论既往是否接受过BTKi、苯达莫司汀、autoHCT治疗，R/R MCL患者的真实世界数据都是一致的。较早的使用brexu cel治疗可能有助于患者实现更高的CR率。当然，该项研究结果仍需要更长的随访时间的进一步加以证实，从而明确brexu cel治疗的反应率与长期获益的关系。

 

 

在Kambhampati等开展的此项研究中，报道了既往接受过BTK抑制剂、苯达莫司汀、自体干细胞移植的R/R MCL患者接受brexu-cel（一种靶向CD19的CAR-T细胞）治疗的真实世界研究。共纳入272例R/R MCL患者，87%患者接受过BTKi，54%接受过苯达莫司汀治疗，31%接受过自体干细胞移植。无论既往是否接受过BTK抑制剂、苯达莫司汀、自体干细胞移植的患者，使用brexu-cel治疗的疗效基本一致。但相比于brexu-cel作为4线或以上治疗，2/3线治疗具有更高的CR率和ORR。该项研究显示：既往接受的治疗方案对brexu-cel无显著影响，但更早应用brexu-cel治疗，可以获得更高的CR率。但因为该研究中位随访只有6.6个月，我们期待未来在更长的随访时间中证实其与生存之间的关系。