DESTINY-Breast04是首个针对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者人群进行的Ⅲ期临床试验，研究结果提示，与医生选择的化疗（TPC）方案相比，无论患者激素受体（HR）状态如何，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd）在HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均表现出显著改善。本届ASCO大会上DESTINY-Breast04研究探索性分析结果再次进行了更新。
编者按：DESTINY-Breast04是首个针对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者人群进行的Ⅲ期临床试验，研究结果提示，与医生选择的化疗（TPC）方案相比，无论患者激素受体（HR）状态如何，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd）在HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均表现出显著改善。本届ASCO大会上DESTINY-Breast04研究探索性分析结果再次进行了更新。肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对话意大利米兰大学医学院Giuseppe Curigliano教授，对DESTINY-Breast04研究更新数据、HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗进展及HR+/HER2-乳腺癌新型治疗药物进展进行解读。
△胡夕春教授（左）和Giuseppe Curigliano教授（右）
#1
肿瘤瞭望：本届ASCO大会DESTINY-Breast04研究探索性分析结果给我们带来了哪些启示？
What do we learn from the DESTINY-Breast04 exploratory analysis from this ASCO meeting？
Giuseppe Curigliano教授：本届ASCO会议对DESTINY-Breast04（DB-04）研究亚组生物标志物分析数据进行了更新（摘要号：1020），包括根据NGS突变进行的亚组分析，以及与ESR1突变和PI3K突变事件相关的数据。本次分析的主要目的是探索德曲妥珠单抗（T-DXd）的活性在特定生物标记物表达之后是否仍能保持，分析结果证实了德曲妥珠单抗是一种优秀的抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugates，ADC）。我相信该药物在HER2低表达人群中的成功与其有效载荷和优秀的连接子有关。因此，在亚组分析中，根据特定的生物标志物，预测出了ADC药物的活性，并确定了其在整体人群中的活性。
胡夕春教授：我们知道HER2和ESR1突变是预后不良的因素，PIK3CA突变也是一个不良的预后标志物。DB-04研究中似乎没有提及影响预后的因素。您对此有何评价？
Giuseppe Curigliano教授：DB-04研究结果显示，T-DXd在HER2低表乳腺癌患者治疗中非常有效。我相信您刚提及的这些标志物在晚期二线乳腺癌患者内分泌治疗背景下有更重要的意义。但是，在经过多线治疗的患者中使用ADC药物时，将改变除PIK3CA和ESR1突变以外的患者的治疗结局。明确影响T-DXd活性的生物标志物很重要，不过NGS不是我们的主要目标。我们必须更多地关注抗原的表达和相关水平。
#2
肿瘤瞭望：在DESTINY-Breast04研究的进一步分析这项探索性分析中，PAM50内在亚型对T-DXd疗效有何影响？
In this exploratory analysis，what was the effect of PAM50 intrinsic subtype on T-DXd efficacy?
Giuseppe Curigliano教授：NGS分析未能证明有任何单一的生物标志物可以预测治疗结果。如PIK3CA、ESR1，其他相关分析有PAM50分型。PAM50分型中使用nano-string技术对乳腺癌的基因差异化表达进行分型，分为Luminal A，Luminal B，HER2-enriched和Basal-like。所有纳入DB-04研究的患者都接受了PAM50分型。缓解率、治疗结果和PAM50分型亚组之间没有相关性。结果显示，Luminal A和HER2-enriched分型对药物的缓解率相同。而Basal-like和Luminal B分型在治疗缓解率和无进展生存期（PFS）方面是相同的。因此，基因组学并不能预测T-DXd的活性。这就是为什么我认为我们需要更多地关注一种新的表达方式，以及可能预测活性的新抗原鉴定。
#3
肿瘤瞭望：在HR+/HER2-L患者中，内分泌耐药患者主要有基于不同靶点的靶向治疗和ADC治疗。这次ASCO大会还报道了新型AKT抑制剂Capivasertib以及新型SERD camizestrant的相关研究。您如何看待这些新型治疗药物的研究结果及其应用前景？
Among HR+/HER2-L patients，endocrine resistant patients mainly have targeted therapy based on different targets and ADC.This ASCO also reported CAPItello-291 study of AKT inhibitor Capivasertib，and SERENA-2 study of new SERD camizestrant.How do you commen those new results and application prospects of these new therapeutic drugs?
Giuseppe Curigliano教授：Capivasertib是一种强效、选择性泛AKT抑制剂。CAPItello-291研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（NCT04305496），旨在评估AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受Capivasertib+氟维司群（C+F）的疗效与安全性。主要终点是意向性治疗人群和AKT信号通路改变患者的PFS获益。
该研究最终结果表明，Capivasertib治疗后AKT信号通路受到明显抑制。与安慰剂+氟维司群（P+F）相比，在总体人群和AKT通路发生改变的人群中，Capivasertib+氟维司群使患者的PFS有显著统计学和临床意义的改善。这提示我们至少可以将该方案做为AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线治疗的新标准。
药物毒性是一个亟需解决的问题。本届ASCO大会报告了CAPItello-291研究的常见不良事件（AE；摘要号：1067），详细分析结果显示，腹泻、皮疹和高血糖是最常报告的与AKT通路抑制相关的不良事件。但总体来说，接受Capivasertib+氟维司群治疗的患者耐受性良好，且相关不良事件多发生在早期，通常级别较低，易于管理。
Camizestrant是另一种口服SERD药物，SERENA-2研究将75 mg和150 mg的Camizestrant与标准剂量的氟维司群进行比较，研究结果显示，在总体人群中，与氟维司群相比，Camizestrant在PFS方面显示出统计学上显著和有临床意义的获益。本届ASCO大会报道了SERENA-2试验的探索性分析（摘要号：1066），数据分析显示，Camizestrant相较于氟维司群在基线和ESR1m可检测到的患者中均有PFS改善。
CDK4/6抑制剂应用以来，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局发生了很大的改变。我们需要明确其他治疗药物在二线治疗中的地位和选择。我觉得药物选择应视患者的CDK4/6抑制剂暴露情况而定。暴露时间越长，二线治疗的机会就越多，我认为这将是一种生物标志物驱动的治疗方式。
胡夕春教授：在CAPItello-291研究中，与P+F相比，C+F在总体人群中HR为0.6（95%CI：0.51～0.71；P＜0.001），在AKT通路发生改变的人群中HR为0.5（95%CI：0.38～0.65，P＜0.001）。AKT通路未发生改变的患者中HR为0.70（95%CI：0.56～0.88，P＜0.001）。对此，您作何评价？
Giuseppe Curigliano教授：根据我们目前掌握的数据和发表在《新英格兰医学杂志》上的数据。推荐该药物在整体患者群体使用而不仅是在AKT信号通路改变的患者群体中使用，对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，也推荐使用。
#4
肿瘤瞭望：ESMO MBC Living指南已经公布，能否结合该指南的推荐，谈一谈HR+/HER2-L MBC治疗的排兵布阵？
The ESMO MBC Living guidelines have been released.Can you introduce the strategies and sequence of HR+/HER2-L MBC treatment based on the recommendations of the guidelines?
Giuseppe Curigliano教授：根据最新的治疗推荐，一线治疗方案仍然是推荐内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，内分泌治疗敏感者使用芳香化酶抑制剂，内分泌治疗抵抗者使用氟维司群。二线治疗方案则是根据生物标志物进行选择。对于长期接受AI和CDK4/6抑制剂治疗的患者，如果出现ESR1突变，可以选择艾拉司群（elacestrant）；mTOR信号通路改变的患者可以使用Camizestrant或依维莫司（everolimus）。对PI3K信号通路突变的患者可以选择阿培利司（alpelisib）。对于gBRCA突变患者，我们有奥拉帕利（olaparib）或他拉唑帕利（talazoparib）可供选择。
如果经过两线内分泌治疗后出现疾病进展，可以给予化疗，也可以选择直接进行ADC药物治疗。如果患者为HER2低表达，就可以给予T-DXd进行治疗。对于HER2零表达的患者，可以给予戈沙妥珠单抗（SG）进行治疗，但在接受戈沙妥珠单抗治疗前患者至少接受两线化疗。
胡夕春教授：我的假设是Camizestrant是一种基础治疗方案，但T-DXd是一种无化疗方案。当前，无论是中国还是其他国家，多种药物都在开展相关临床试验，您对CDK2抑制剂有什么看法？
Giuseppe Curigliano教授：CDK2抑制剂是新一代的靶向药物，在CDK4/6抑制剂治疗后使用该药物能进一步抑制肿瘤活性，在一线治疗中也可能存在药物活性。无论是中国还是其他国家，目前都在开发临床所需的相关药物，患者们也能看到更多新的治疗希望。
胡夕春教授
教授、主任医师、博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5-7 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
Giuseppe Curigliano
医学博士
意大利米兰大学医学院肿瘤内科副教授
意大利IRCCS欧洲肿瘤研究所早期药物开发部门的负责人
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