编者按：黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但由于其具有极高的侵袭性，患者病死率高，发病率也在逐年增加。肢端和黏膜型黑色素瘤是我国较常见的黑色素瘤亚型，患者诊断时大多已处于肿瘤晚期，而晚期患者预后极差，亟需研发更多新的治疗药物、探索更多新的治疗方案。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，北京大学肿瘤医院郭军教授团队报告了多项黑色素瘤相关研究，观察了不同药物在不同类型黑色素瘤中的应用效果及安全性。在壁报讨论环节中，北京大学肿瘤医院黑色素瘤团队有两项研究入选。

 

 

 

CD137作为适应性和先天性免疫细胞的有效共刺激分子，是癌症免疫治疗的一个极具吸引力的靶点。TWP-101是一种全人源抗CD137单克隆IgG4抗体，靶向CD137的一个新表位，具有作为CD137激动剂而非CD137配体拮抗剂的独特作用机制。北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展了一项Ⅰ期研究（NCT04871334），旨在观察TWP-101在晚期黑色素瘤和尿路上皮癌患者中的早期安全性和疗效。

 

纳入对标准治疗无效的难治性晚期黑色素瘤患者。剂量递增方案包括加速滴定（0.01和0.03 mg/kg）和传统的Fibonacci 3+3剂量水平（0.1、0.3、1.0和3.0 mg/kg）。TWP-101每两周静脉注射一次（Q2W），直到确认疾病进展、不可耐受的毒性或患者要求退出研究。主要目标是确定安全性以及TWP-101的最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。次要目标是评估药代动力学（PK）、免疫原性和初步临床疗效。探索性目标是确定药效学（PD）生物标志物。

 

2021年2月至2022年3月期间，共纳入13例黑色素瘤患者（中位年龄54岁，范围39～73岁；6名男性，7名女性；平均既往治疗线数为2线，范围1～6；12例此前接受过免疫治疗）。评估了5个剂量水平（0.01、0.03、0.1、0.3和1.0 mg/kg），3 mg/kg的剂量爬坡正在进行，尚未达到MTD。中位治疗时间为16周（范围2～59周）。截至2022年10月31日，13例患者停止了治疗，包括12例疾病进展和1例方案偏离。未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。9例（69.2%）患者出现了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE（≥10%）是中性粒细胞减少（23.1%）、白细胞减少（15.4%）、高甘油三酯血症（15.4%）、贫血（15.4%）、低钠血症（15.4%）。1例患者出现了3～4级TRAEs：低钠血症、乏力和食欲下降。在所有TRAE中，1例1级游离三碘甲状腺原氨酸降低和1例2级发热可能与治疗相关；所有其他TRAE都被确定为可能与治疗无关，包括2例治疗相关的严重不良事件（1例4级低钠血症和1例2级蛛网膜下腔出血）。死亡是由于疾病进展（n=3）。初步的PK分析显示呈线性药代动力学特征。在12例可评估的患者中，2例（16.7%）患者达到部分缓解（PR），5例（41.7%）患者疾病稳定（SD）。疾病控制率（DCR）为58.3%。中位无进展生存期（PFS）为16周（范围16～60周），2例PR患者的PFS分别为24周和60周。

 

TWP-101表现出良好的安全性，未出现其他CD137抗体研究常观察到的肝毒性。良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性都值得在晚期黑色素瘤和尿路上皮癌患者中进一步评估。

 

 

NRAS突变黑色素瘤是一种侵袭性亚型，患者预后较差。目前，全球尚未批准任何靶向治疗。Tunlametinib（HL-085）是一种新型、强效、选择性的口服小分子MEK1/2抑制剂，在Ⅰ期研究中显示出良好的药代动力学特征、可接受的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。

 

本研究（NCT05217303）为一项正在进行的多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期关键性注册研究。纳入NRAS突变、不可切除、Ⅲ期或Ⅳ期的黑色素瘤患者，患者接受tunlametinib治疗（12 mg，口服，每日两次）。预先确定客观缓解率（ORR）为10%的历史对照，用于样本量的估计（100例，假设失访率为5%）和疗效评估。主要终点是由独立的影像学审查委员会根据RECIST v1.1评估的经确认的ORR。

 

共纳入100例患者。所有患者均纳入安全性分析组，95例患者纳入全分析组（FAS）。截至2022年8月17日，中位随访时间为7.9个月（95%CI：6.6～9.8）。FAS（全分析人群）的中位年龄为58.0岁（范围：24～84）。64例（67.4%）既往接受过免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）。56例（58.9%）肢端黑色素瘤，16例（16.8%）黏膜黑色素瘤和12例（12.6%）皮肤黑色素瘤。14例（14.7%）为Ⅲ期，81例（85.3%）为Ⅳ期。最常见的NRAS突变类型是Q61R（40.0%）、Q61K（29.5%）和G12D（9.5%）。经确认的ORR为34.7%（95%CI：25.3～45.2）。中位无进展生存期为4.2个月（95%CI：3.5～5.6），总生存期尚不成熟，1年生存率为57.2%（95%CI：44.7～67.8）。亚组分析显示，在既往接受过免疫治疗的患者中，经确认的ORR为39.1%（95%CI：27.1～52.1）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是血肌酸磷酸激酶（CK）升高、腹泻、外周水肿、面部水肿和天冬氨酸氨基转移酶升高。68例（68.0%）出现≥3级TRAEs，其中38.0%（38/100）为血CK升高。大多数CK升高的患者没有症状，并且可以通过中断或减少剂量来处理，不需要永久停止治疗。未出现治疗相关死亡的患者。

 

Tunlametinib对晚期NRAS突变黑色素瘤患者的耐受性良好，并表现出令人鼓舞的治疗缓解率。结果表明，tunlametinib可能是NRAS突变黑色素瘤的一个有前景的治疗选择，对于免疫治疗失败的患者也同样如此。

 

 

抗PD1药物联合VEGFR抑制剂是不可切除的或转移性黏膜黑色素瘤的一种有前景的治疗方法。本研究（NCT04622566）评估了新辅助仑伐替尼和帕博利珠单抗对可切除黏膜黑色素瘤患者的疗效和安全性。

 

本研究为一项单臂、开放标签、单中心、正在进行的Ⅱ期研究，于2021年9月开始进行。纳入标准为成人（18～75岁），经组织学证实的可切除的黏膜黑色素瘤。受试者接受仑伐替尼20 mg（qd）和帕博利珠单抗200 mg（q3w），共2个周期，随后进行手术。患者在术后继续进行15个周期的帕博利珠单抗（200mg q3w）治疗。主要终点是病理完全缓解（pCR）。次要终点是无事件生存（EFS）、总生存（OS）和安全性。

 

截至2022年12月，共有19例患者入组，中位随访时间为49周（95%CI：38～60）。中位年龄为57岁，14例为女性。主要部位包括：女性生殖器（n=8），肛门直肠（n=6），头颈部（n=4，1例鼻腔，3例口腔）和食道（n=1）。12例为局部疾病，7例（37%）为区域淋巴疾病。2例KIT突变和3例NRAS突变。15例患者接受了手术，2例（13.3%）pCR，1例MPR，3例pPR，病理缓解率为40%（6/15，95%CI：16～67）。4例患者选择不进行原计划的手术。中位EFS尚未达到。切除肿瘤的IHC数据显示，应答者（R=pCR+MPR+pPR）的CD8+T细胞密度高于非应答者（NR=pNR）（P=0.04）。在6例（1例pPR和5例pNR）治疗前和治疗后样本配对的患者中，治疗后CD3+和CD8+T细胞明显增加（P=0.03）。最常见的不良事件（AE）是蛋白尿（n=6，32%）、甲状腺功能减退（n=6，32%）和发音困难（n=5，26%）。1例患者（5%，1/19）有3级ALT升高。未观察到4～5级的毒性反应。

 

帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为可切除黏膜黑色素瘤的新辅助治疗是安全的。初步数据显示病理缓解良好，CD8+T细胞浸润增加，支持进一步观察黏膜黑色素瘤的新辅助治疗。

 

 

郭军教授：在黑色素瘤领域，ASCO每年有9～10个口头报告和大约12个壁报讨论，在如此有限的展示机会中，我们中国的研究能够占据壁报讨论的两个席位是非常不容易的，同时这也表明了研究的重要性。

 

第一项研究（摘要号：9510）是关于NRAS突变黑色素瘤的。此前，国外曾使用MEK抑制剂来治疗NRAS突变黑色素瘤，但其有效率非常低，仅有不到10%。而在本研究中，我们采用了一种国产新型MEK抑制剂，达到了＞30%的客观缓解率，这是一个非常高的有效率，之所以能够获得这一可观数据，我认为一方面在于，该药物是一种专一性更强的MEK抑制剂；另一方面在于，与欧美国家相比，我国黑色素瘤NRAS突变率较高，NRAS突变类型也是我们关注的热点。

 

另一项研究（摘要号：9514）关注了我们中国较为多发的黏膜型黑色素瘤的新辅助治疗。研究采用了国际上极为热门的药物组合，即仑伐替尼联合帕博利珠单抗。这一药物组合在其他瘤种的治疗中已经取得了不错的结果，在黑色素瘤领域（尤其是黏膜型黑色素瘤），由于PD-1单药对黏膜型黑色素瘤的有效率过低，联合用药后有效率得到了提高，因此我们选择将该方案用于黏膜型黑色素瘤的新辅助治疗当中。本次研究共纳入19例黏膜型黑色素瘤患者，新辅助治疗的病理缓解率达到了30%～40%，绝大多数患者经过两个周期的治疗之后，能够达到病理部分缓解（pPR）或者病理完全缓解（pCR）；一些near pCR的患者在接受手术后，观察到更多CD8+T细胞浸润。此外，在肿瘤快速缩小后，部分患者考虑到特殊部位（如口腔、鼻腔）肿瘤手术可能存在毁容风险，而不愿再继续进行手术治疗，因此未能在本次研究中进行评估，从另一个角度来看，这也提示我们对于部分患者手术可能不是必须的，当然我们也会继续对这部分患者进行随访，以观察手术患者与非手术患者之间的差异，如无显著差异，那么未来部分患者可能在新辅助治疗之后可以豁免手术治疗。在本研究中，术后的辅助治疗是采用的帕博利珠单抗进行维持治疗，至于是否需要维持治疗，哪些患者应该进行维持治疗，这也是我们未来需要继续探索的重要内容。总之，本次入选ASCO大会壁报讨论的两项研究都是极具特色的。

 

参考文献：

 

[1]Jun Guo，Chuanliang Cui，Bin Lian，et al.Early safety and efficacy from a phase I clinical study of TWP-101，a novel CD137 agonist antibody，in patients with advanced melanoma and urothelial carcinoma.ASCO 2023;Abstract 9530.

 

[2]Lu Si，Zhengyun Zou，Weizhen Zhang，et al.Efficacy and safety of tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma:A multicenter，open-label，single-arm，phase 2 study.ASCO 2023;Abstract 9510.

 

[3]Lili Mao，Lu Si，Jie Dai，et al.NeoPlus:A phase II study of neoadjuvant lenvatinib and pembrolizumab in resectable mucosal melanoma.ASCO 2023;Abstract 9514.

 

郭军教授

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科主任

北京市肿瘤防治研究所副所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员

CSCO肾癌专家委员会副主任委员

CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员

亚洲黑色素瘤协作组主席