2023年POST ASCO会议信息交流会于2023年7月7日～9日在花城广州成功举办。会议深度解析了ASCO会议的精髓，共同探讨了乳腺癌相关研究的最新成果。会上，肿瘤瞭望特邀采访了中山大学附属肿瘤医院王树森教授，请他就HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择和诊疗进展进行介绍。
编者按：2023年POST ASCO会议信息交流会于2023年7月7日～9日在花城广州成功举办。会议深度解析了ASCO会议的精髓，共同探讨了乳腺癌相关研究的最新成果。会上，肿瘤瞭望特邀采访了中山大学附属肿瘤医院王树森教授，请他就HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择和诊疗进展进行介绍。
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肿瘤瞭望：首先请您为我们介绍一下CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中的地位和作用。
王树森教授：HR+/HER2-这一亚型乳腺癌在整体乳腺癌患者中所占比较高，近年来随着早期诊断的进步和综合治疗手段的合理应用，大部分HR+/HER2-乳腺癌可实现治愈，但临床实践中仍有一部分初诊Ⅳ期或者经过标准治疗后出现复发转移的患者。既往对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，我们会优先强调内分泌治疗。例如他莫西芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）、氟维司群等一系列内分泌治疗药物在HR+/HER2-乳腺癌患者治疗中发挥了重要作用，但中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）却非常有限。
CDK4/6抑制剂未出现之前，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位OS仅为3～4年。MONALEESA、PALOMA和MONARCH等一系列众多临床研究结果的公布也证实了CDK4/6抑制剂的加入能使HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS和OS得到大幅提高。此外，还有相当一部分临床研究证实了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗中也能够使患者得到生存获益。2015年，第一款CDK4/6抑制剂哌柏西利被批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌后，又有多款CDK4/6抑制剂相继获批。
总而言之，随着CDK4/6抑制剂在临床上的广泛应用，HR+/HER2-晚期乳腺癌结束了既往单药内分泌治疗的时代，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗使患者的中位PFS和OS不断延长，成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者非常重要的治疗手段之一，极大地改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后。
02
肿瘤瞭望：请您回顾SONIA研究的试验设计及相关结果，谈谈CDK4/6抑制剂是否能使所有HR+/HER2-晚期乳腺癌患者获益？
王树森教授：SONIA研究是2023年ASCO大会上的热点研究之一。SONIA是一项Ⅲ期临床研究，始于2017年，其研究背景是大量的临床研究已经证实了CDK4/6抑制剂无论是在一线还是在后线治疗中都能改善患者的PFS。因此，我们面临的临床问题是，究竟将CDK4/6抑制剂用于一线还是二线价值更优？基于此，SONIA研究应运而生，它的研究设计非常好，将患者以1∶1的比例将患者随机进行分组，试验组接受NSAI+CDK4/6抑制剂作为一线治疗，之后用氟维司群进行治疗，直至出现疾病进展；对照组患者首先接受AI治疗，疾病进展后，接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为二线治疗。主要终点是从随机分组至当地研究者判定的第二次客观疾病进展或死亡的时间（PFS2）。
△SONIA研究试验设计
研究结果显示，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与二线治疗相比，一线治疗（CDK4/6抑制剂+内分泌治疗）未提供统计学显著且无临床意义的PFS获益。虽然CDK4/6抑制剂一线治疗的有效率很高，但仍有患者对CDK4/6抑制剂不能产生持续性获益，有一部分患者会产生继发性耐药。此外，研究还提示，并不是所有的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者都能从CDK4/6抑制剂中获益。
△SONIA研究主要终点
03
肿瘤瞭望：根据SONIA研究，您认为CDK4/6抑制剂一线治疗还是二线治疗可以使患者有更多获益？对于CDK4/6抑制剂治疗出现进展的乳腺癌患者来说，下一步该治疗方案该如何选择？
王树森教授：SONIA研究结果显示，一线应用CDK4/6抑制剂的患者PFS2和OS并不优于二线应用。且仅根据该研究结果分析，由于一线使用CDK4/6抑制剂的PFS1更长，因此患者在一线使用CDK4/6抑制剂的时长较二线更长，在这个过程中，患者也会承受更大的毒副反应和经济负担。CDK4/6抑制剂较普通的内分泌治疗更为昂贵，尤其在欧美国家，SONIA研究结果似乎在告诉我们并不提倡一线使用CDK4/6抑制剂，一线单纯内分泌治疗也是很好的选择。但我并不完全认可这一结论，我个人认为对于不能治愈的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗线数选择，主要看该药是否能让患者有OS获益。
MONALEESA-2、MONALEESA-7、MONARCH-3等很多研究数据表明一线使用CDK4/6抑制剂可以改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS。基于此，我仍然认为应该提倡将CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。此外，从SONIA研究的试验设计来看，试验组先接受AI联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗，疾病进展后应用氟维司群。这种用药方案在2017年还是个不错的选择，但如今对于CDK4/6抑制剂进展的患者，单纯使用内分泌治疗已经不是一个主流推荐了。
对CDK4/6抑制剂进展的患者，如今我们还可以选择其他靶向药物，比如对于有PIK3CA突变的患者，可以考虑加用阿培利司或者选择mTOR抑制剂依维莫司等。当然还有许多其他选择方案，例如化疗药物、ADC类药物等。因此，回顾SONIA研究的试验设计有一定的历史局限性，其试验组的二线治疗目前并不是特别推荐方案，而对照组的CDK4/6抑制剂联合氟维司群则是目前二线治疗的最强推荐方案，因此，我认为SONIA研究的比较并不符合当前的临床实践情况。
综合以上因素，我认为CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的优选推荐。对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，我们的用药选择有化疗、靶向治疗、内分泌治疗、ADC药物等等，可以用“百花齐放、百家争鸣”来形容当前的治疗选择。
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肿瘤瞭望：您认为在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者治疗领域还会有哪些药物将给乳腺癌患者的治疗带来意想不到的惊喜，请您进行展望。
王树森教授：在过去数年中，晚期HR+/HER2-乳腺癌在治疗上取得了一个又一个进步，提高了患者的治疗疗效，改善了患者的预后，但仍有很多未被满足的临床需求，即使应用CDK4/6抑制剂后，大部分患者也终究会出现耐药。因此，目前在这一领域中仍有很多临床研究正在进行。就单纯的内分泌治疗来说，我们经历了从选择性雌激素受体调节剂（SERM）到AI，再到选择性雌激素受体下调剂（SERD）的变迁，现在又有很多国内外大型医药厂家正在开展口服SERD的相关研究，目前取得的部分研究结果提示，口服SERD的疗效可能优于既往注射SERD的效果，这些研究结果非常值得期待。
此外，还有一些新型的化疗药、靶向药物也同样值得我们期待。例如2023年ASCO大会上公布的CAPItello-291研究取得了非常好的结果；ADC类药物治疗也不断传来喜讯。总而言之，我相信在不久的将来，这个领域还会出现很多突破性的进展，为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者带来更多的治疗选择和更好的预后。
王树森
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
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