肿瘤学领域一年一度的盛会ASCO 2023已经落下帷幕，在乳腺癌抗HER2治疗领域，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）的发展突飞猛进，为患者走向治愈带来了更多希望。2023年7月10日，在大会主席西安交通大学第一附属医院杨谨教授和中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授的精心组织和策划下，汉霖有约·品读栏目再次上线，乳腺领域专家回顾2023年ASCO大会乳腺癌抗HER2治疗进展，为临床实践指引方向。
编者按：肿瘤学领域一年一度的盛会ASCO 2023已经落下帷幕，在乳腺癌抗HER2治疗领域，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）的发展突飞猛进，为患者走向治愈带来了更多希望。2023年7月10日，在大会主席西安交通大学第一附属医院杨谨教授和中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授的精心组织和策划下，汉霖有约·品读栏目再次上线，乳腺领域专家回顾2023年ASCO大会乳腺癌抗HER2治疗进展，为临床实践指引方向。
会议伊始，大会主席杨谨教授和龚畅教授致开场辞，并对与会专家表示热烈的欢迎，希望大家通过本次“品读会”充分交流、学习，学有所得，满载而归。
01
董丹凤教授：从2023ASCO进展看图卡替尼在HER2+乳腺癌的应用
在杨谨教授的主持下，西安交通大学第一附属医院董丹凤教授带来了《从2023ASCO进展看图卡替尼在HER2+乳腺癌的应用》。随着精准治疗的发展，临床中抗HER2的选择日渐增多，目前主要有抗体类、ADC和TKI，图卡替尼即为单纯抑制HER2胞内段的TKI药物。
在HER2阳性乳腺癌脑转移方面：HER2CLIMB研究中对于经治HER2阳性乳腺癌患者分别予以图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨。在脑转移亚组中，图卡替尼组较对照组可以改善患者中枢神经无进展生存期（CNS-mPFS：9.9个月vs 4.2个月）和总体生存期（mOS 21.6个月vs 12.5个月）。在活动性脑转移人群中也取得了一致的获益，CNS-mPFS为9.5个月vs 4.1个月，mOS为20.7个月vs 11.6个月，客观缓解率（ORR）为47%vs 20%；在稳定性脑转移中，CNS-mPFS：13.8个月vs 5.6个月，mOS 15.7个月vs 13.6个月。
在研究过程中，对CNS局部进展的患者予以局部治疗后继续使用原方案显示，图卡替尼组vs对照组的PFS2为7.6个月vs 3.1个月，提示不更换的方案的潜在获益。
由于国内图卡替尼尚未上市，对于HER2阳性脑转移患者PERMEATE研究探索了吡咯替尼联合卡培他滨的疗效。在未经放疗队列中（队列A）ORR为74.6%，mPFS为11.3个月，在放疗经治后进展队列中（队列B），ORR为42.1%，mPFS为5.6个月。董丹凤教授指出，队列B患者基线与HER2CLMB研究较为相似，从而提示了图卡替尼较吡咯替尼潜在的优势。
此外，T-DXd也显示了对HER2阳性乳腺癌稳定性脑转移人群的治疗效果，在DESTINTY-Breast01研究中此类人群ORR为41.2%，mPFS为18.1个月；在DESTINTY-Breast03研究中此类人群ORR为67.4%，mPFS为15.0个月。
在活动性脑转移患者中，T-DXd正在开展Ⅱ期TUXEDO-1研究显示ORR为73.3%，mPFS为14个月。
董丹凤教授通过将数据横向对比指出，目前图卡替尼是唯一在脑转移患者中取得OS数据的抗HER2治疗药物。在活动性脑转移中，图卡替尼展示了良好疗效，吡咯替尼与T-DXd也值得期待；在稳定性脑转移中，图卡替尼与T-DXd均取得了较好的效果。
在HER2阳性晚期乳腺癌治疗方面：HER2CLIMB研究中有52%的患者为非脑转移患者，既往中位治疗4线，且均用过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1。结果显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨vs安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨mPFS为7.8个月vs 5.6个月，mOS为21.9个月vs 17.4个月，亚组分析均显示了一致的结果。
2023年ASCO的一项法国多中心、回顾性研究进一步探索了T-DXd经治后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案（TTC）疗效的真实世界数据。该研究纳入了既往中位治疗线数为4线，100%均接受过T-DXd治疗的101例患者，结果显示，mPFS为4.7个月，mOS为13.4个月；脑转移患者mPFS 5.0个月，非脑转移患者mPFS 4.4个月；因疾病进展停药人群的mPFS 4.4个月，因毒性停药人群mPFS为7.3个月。
上述研究展现了图卡替尼在后线治疗的效果，在一线治疗中，PHILA研究显示吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛较曲妥珠单抗+多西他赛改善了PFS，为图卡替尼向前线进发提供一定的参考。目前HER2CLIMB-05研究正在探索图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗晚期HER2阳性乳腺癌的效果。
董丹凤教授引用国内外指南推荐意见点明当前图卡替尼的推荐线序都比较偏后，虽然其在晚期HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了较好的数据，但未来能否应用到前线还需要更多的循证医学证据。
02
第一环节讨论
在西安交通大学第一附属医院赵晓艾教授的主持下，广州医科大学附属肿瘤医院周婕教授、西安交通大学第一附属医院樊扬威教授、西安交通大学第一附属医院王凡教授、中山大学附属第六医院付晓燕教授就TKI抗HER2治疗展开了深入讨论。
周婕教授表示目前晚期HER2阳性乳腺癌治疗的治疗有多种选择，在HP双靶、T-DXd治疗进展后，HP+TKI是临床可选的方案。从机制而言，HP与TKI均作用于HER2通路，强强联合可能发挥更强的作用，有进军一线的潜力，但也需要更多大样本的循证证据支持。
付晓燕教授指出，我国当前批准的TKI有拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼、吡咯替尼。在脑转移人群的治疗中，除图卡替尼外，吡咯替尼证据较为充分；奈拉替尼在TBCRC 022研究、NefERT-T研究、NALA研究中表现不俗；而拉帕替尼表现却并不理想。
樊扬威教授对TKI在晚期抗HER2治疗的应用予以充分肯定，并结合自身实践经验表示吡咯替尼在临床应用中可取得较为理想的疗效。而对于HP+TKI三靶联合方案，樊扬威教授对其优势人群的选择、患者近期获益如何表达了一定的顾虑。
王凡教授表示基于已有循证医学证据，TKI在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的应用已获得普遍认可，但具体的排兵布阵以及详细的作用机制仍待进一步探索。而对于HP+TKI方案，王凡教授认为若其能取得阳性结果，则会在未来临床实践中予以优选，以期减少耐药和脑转移的发生。
03
蔡阳阳教授：从2023ASCO进展看T-DXd在HER2+乳腺癌的应用
在龚畅教授的主持下，中山大学孙逸仙纪念医院蔡阳阳教授分享了《从2023ASCO进展看T-DXd在HER2+乳腺癌的应用》讲题。在DESTINY-Breast03研究公布后，T-DXd取代了T-DM1成为了HER2阳性乳腺癌二线标准治疗方案，本次ASCO年会中T-DXd取得了更多进展。
老年HER2阳性乳腺癌患者整体预后较年轻患者更差。CLEOPATRA研究显示对于不同年龄组的患者，THP双靶方案带来的获益相似，但老年患者耐受性更差。在EMILIA研究和TH3RESA研究中，T-DM1对老年患者的疗效表现并不一致，有待于进一步探索，同样也需关注不良反应。吡咯替尼在老年患者应用数据较少，目前仅有小样本回顾性研究提示了其在老年患者的获益，也仍需更多研究。本次ASCO会议中，一项将DESTINY-Breast01、02、03研究入组的患者根据年龄是否≥65岁分层后的分析显示，≥65岁患者和＜65患者使用T-DXd后，在mOS、mPFS、ORR、疾病控制率（DCR）方面表现几乎一致。以DESTINY-Breast01为例，≥65岁患者和＜65岁患者的mOS分别为30.9个月vs 28.1个月，mPFS为19.4个月vs 18.1个月，ORR为61.4%vs 62.1%，DCR为97.7%vs 97.1%。
在安全性方面，＜65岁患者、≥65岁患者和≥75岁患者的3级及以上不良事件（TEAE）发生率总体相似（53.6%vs 65.5%vs51.5%）。与＜65岁患者相比，≥65岁患者和≥75岁患者TEAE导致的治疗中断比例略高（18.7%vs 25.4%vs 24.2%），但TEAE相关死亡方面，三组分别为0.6%vs 1.7%vs 0%，总体可耐受。
除了HER2以外，HER3也临床关注的靶点之一，但目前暂无针对性的药物上市。新型ADC药物HER3-DXd在Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02980341）中显示了对乳腺癌患者的初步疗效。今年ASCO更新了HER3-DXdⅡ期研究（NCT04699630）A部分的数据。
研究纳入了60例晚期经治的激素受体阳性或三阴性乳腺癌患者，予以HER3-DXd中位治疗5.2个月，结果显示，所有患者ORR为35%，疾病控制率（CBR）为43%。
基于HER3表达的亚组分析显示，HER3表达在25%-74%的患者缓解率跟高，且激素受体阳性患者的效果要优于三阴性乳腺癌患者。安全性方面最常见的不良反应为恶心、疲劳和腹泻，临床控制相对简单，为临床提供了更多选择。
在HER2低表达方面，研究者针对DESTINY-Breast04研究展开了探索性生物标志物分析。结果显示，无论患者固有分子分型、ESR1和PIK3CA突变状态、CDK4/6抑制剂标志物状况如何，T-DXd的疗效均优于医生选择的化疗方案（TPC）。从而提示了T-DXd在HER2低表达人群应用的潜力。
蔡阳阳教授进一步指出，虽然目前HER2低表达的治疗发展如火如荼，但国内外指南均仅仅将其作为一个临床策略亚组，而非单独的分子分型，在临床治疗时需谨慎对待。
04
第二环节讨论
在龚畅教授的主持下，西安交通大学第一附属医院赵晓艾教授、中山大学肿瘤防治中心夏雯教授、中山大学肿瘤防治中心双泽宇教授、西安交通大学第一附属医院王乐教授就HER2低表达的临床实践展开了讨论。
赵晓艾教授指出T-DXd的研究进展意义重大，但需要注意真实世界与临床试验的条件差异，尤其对老年患者的不良事件管理要更为谨慎。对于HER2低表达的晚期TNBC人群的治疗，赵教授认为虽然DESTINY-Breast 04研究的结果很好，但因其TNBC亚组人群太少、亦非预设亚组，难以有效印证T-DXd的疗效，还需要更多大样本数据支持。在乳腺癌HER2表达时空异质性方面，赵教授认为不能单纯的凭借某一次病理检测结果予以治疗，应综合判断患者的状态、肿瘤生物学行为，再进行个体化施治，才能取得更好的疗效。
夏雯教授充分肯定了“HER2低表达并非独立分子分型，而是一个临床策略亚组”的观点，并将其推而广之，指出在未来乳腺癌的治疗中，随着更多精准治疗药物的出现，乳腺癌分子分型下不同的精准治疗策略将成为新的趋势。对于HER3-DXd结果的公布，夏雯教授表示此类在肿瘤细胞中高表达、但没有直接下游通路的靶点将为新药研发开辟新的道路，新型ADC的研发具有更广阔的前景。另外，鉴于HER2表达时空异质性的存在，夏雯教授认为反复的活检是有必要的，有助于为患者带来个体化的临床决策，但所选用治疗方案的排兵布阵还有待更多研究予以检验、指导。
双泽宇教授回顾了T-DXd在老年晚期乳腺癌患者的优秀表现，指出老年早期乳腺癌患者对治疗比较敏感，可以取得良好预后。因此，双泽宇教授对未来T-DXd在早期乳腺癌的应用充满期待。另外，双泽宇教授赞赏了新型ADC药物SG、T-DXd在不同分子亚型中的良好表现，并再次肯定了未来基于乳腺癌分子分型下不同临床策略亚组引导临床决策的治疗趋势。
王乐教授对赵晓艾教授的观点表示支持，并补充表明真实世界临床决策中，需要顾虑的因素更多更复杂，包括如医保、经济条件、药物可及性、患者耐受性、后续线序用药选择等。因此，需要医生充分评估、与患者充分沟通后再开展相应治疗。
05
总结
会议最后，大会主席杨谨教授、龚畅教授在总结致辞中对与会专家、承办方表示了感谢，并强调“汉霖有约·品读会”专注前沿进展、聚焦青年医生发展，是非常有意义的学术交流活动。大会主席再次回顾总结了会议主要内容，指出本次会议就HER2阳性乳腺癌领域当前最强TKI图卡替尼、当前最强ADC T-DXd的前沿进展进行剖析解读，将为未来乳腺癌的临床治疗发展指引方向。
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