对于ERBB2（既往HER2阳性）转移性乳腺癌（MBC），曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合基于紫杉烷的化疗是标准治疗的一线方案。鉴于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（曲帕双靶）在HER2阳性MBC中已被证明有效，即使不接受化疗，最佳一线治疗策略是否可以是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，而不是联合化疗尚不明确。
编者按：对于ERBB2（既往HER2阳性）转移性乳腺癌（MBC），曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合基于紫杉烷的化疗是标准治疗的一线方案。鉴于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（曲帕双靶）在HER2阳性MBC中已被证明有效，即使不接受化疗，最佳一线治疗策略是否可以是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，而不是联合化疗尚不明确。一项研究在HER2阳性MBC患者中探索了与曲帕双靶联合化疗后使用T-DM1相比，使用有效的一线抗HER2双重治疗方案的无化疗方法是否能获得相似的总生存期及生活质量，相关结果日前发布于JAMA Oncology。
转移性乳腺癌（MBC）被认为是不可治愈的，治疗的主要目的是控制症状和延长预期寿命，同时最大限度地减少毒性作用和维持生活质量（QOL）。在未加化疗的情况下联合曲帕双靶治疗HER2阳性的MBC和曲妥珠单抗耐药的进展性乳腺癌是有效的，且毒性作用较低。在HER2阳性MBC患者中，CLEOPATRA研究结果显示，在多西他赛和曲妥珠单抗联合标准治疗的基础上加用帕妥珠单抗具有临床优势，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著增加。然而，多西他赛有明显的毒性作用。
曲帕双靶联合紫杉类为基础的化疗是HER2阳性MBC的标准一线治疗。然而，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联用双重HER2受体阻滞剂即使在没有化疗的情况下也可能被证明有效。对于HER2阳性MBC患者，即使不进行化疗，抗HER2治疗也可能有效。
在一项随机、开放标签的Ⅱ期临床试验中，研究者检验了以下假设：（1）与一线化疗加双重抗HER2治疗相比，初始无化疗方案（包括两种抗HER2药物，随后在疾病进展时给予曲妥珠单抗加T-DM1）不会影响OS，具有更少的毒性作用和更好的QOL；（2）HER2过表达型患者接受双重HER2阻断治疗的应答优于非HER2过表达型患者。
研究方法
在一项随机、开放标签的Ⅱ期临床试验中，集中确认的HER2阳性MBC患者被随机1∶1分配到接受帕妥珠单抗（负荷剂量840 mg静脉注射，之后每3周420 mg静脉注射）和曲妥珠单抗（负荷剂量8 mg/kg静脉注射，之后每3周6 mg/kg静脉注射），而不接受化疗（A组）或曲帕双靶（相同的给药方案）联合紫杉醇（90 mg/m2，第1、8和15天，每4周1次，持续≥4个月）/长春瑞滨（首剂25mg/m2，之后第1天和第8天30 mg/m2，之后每3周1次，持续≥4个月），在化疗停止后进行帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗维持治疗（B组）。
根据以下因素进行分层：激素受体状态（阳性vs.阴性），既往曲妥珠单抗治疗（从未接受治疗或＞12个月vs.≤12个月），肝或肺（或两者）是否转移（有vs无），以及国家。A组推荐在曲帕双靶的基础上加内分泌治疗；B组推荐在曲帕双靶维持治疗基础上加内分泌治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。
患者纳入标准为既往未接受过不可手术的局部晚期乳腺癌或MBC治疗。对于帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗期间唯一进展部位为脑转移的患者，维持一线治疗并加用放疗。在两个治疗组中，二线治疗均为曲妥珠单抗+T-DM1（静脉注射3.6 mg/kg），如果患者接受了至少1剂一线治疗，则符合纳入标准治疗，证实疾病进展。因不可接受的毒性作用而停止一线治疗但未出现疾病进展的患者不符合纳入标准。主要疗效终点是两组中24个月时仍存活的患者比例，24个月前失访为治疗失败。次要终点包括一线和二线治疗的PFS、缓解情况和安全性。
▌QOL和PAM50基因检测
采用美国国家综合癌症网络-癌症治疗功能评估-乳腺癌症状指数（NFBSI-16）评估QOL。患者在以下时间点填写QOL量表：基线时，每12周至24个月或直到一线治疗进展，二线治疗开始前以及之后的12周和24周。基因表达使用覆盖33个独立标签的NanoString乳腺癌360检测（BC360TM），包括PAM50。
研究结果
2013年5月3日至2016年1月4日，210例患者在法国27个研究中心、瑞士20个研究中心、荷兰9个研究中心和德国1个研究中心被进行随机分组。B组中的2例患者未接受任何治疗。试验截止日期为2020年5月26日，23例患者（A组10例，B组13例）仍在接受一线治疗。在继续接受二线治疗的111例患者中，7例在试验终止时仍在治疗中。共有98例患者死亡。意向治疗人群的试验流程图见图1，分析数据锁定时间为2020年12月18日。
患者组间特征平衡，中位年龄为58岁（范围，26～85），134例患者（63.8%）表现为激素受体阳性疾病，202例患者（96.2%）体力状态评分为0或1分。132例（62.9%）患者出现肝或肺转移，其中A组43例患者出现肝转移，略多于B组（34例）。A组39例患者出现≥3个病变部位，多于B组（28例）。17例（8.1%）患者出现单纯骨病变。
图1.试验流程图
表1中总结了一线和二线治疗结局。中位随访时间为63（2～83）个月。A组和B组2年已知生存患者比例分别为79.0%（90%CI：71.4%～85.4%）和78.1%（90%CI：70.4%～84.5%）。两组中激素受体阴性（ER-）肿瘤患者的结局均略好（表1）。A组和B组的中位OS分别为60.5个月[95%CI：42.6～未达到（NR）]和68.8个月（95%CI：55.3～NR）（图2）。A组和B组的年OS率差异均未达到显著性水平。
表1.两治疗组的生存结局
图2.一线治疗的无进展生存期和总生存期
A组和B组之间的相关差异主要是一线治疗期间的中位PFS。A、B两组一线治疗期间的中位PFS分别为8.4个月（95%CI：7.9～12.0）vs.23.3个月（95%CI：18.9～33.1）（图2）。A组到策略失败的估计中位时间短于B组[29.0个月（95%CI：18.9～63.4）vs.48.6个月[95%CI：35.8～69.5]。A组和B组第1～5年的年PFS率存在差异，尤其第1年最为明显，两组在第2至5年的差异和CI越来越接近。在一线治疗的前6个月内，A组[17例（16.2%）]的主要疾病进展发生率高于B组[5例（4.8%）]，两组的疾病控制率均较高[A组65例（61.9%）vs.B组83例（79.0%）]。
除血液学毒性作用外，大多数不良事件为1级或2级，除了发热和过敏反应外，几乎所有不良事件在未接受化疗的患者中都不太常见（图3）。
图3.10%以上患者发生的一线治疗相关不良事件
在二线治疗期间，所有患者接受T-DM1治疗的中位PFS为6.8（95%CI：5.0～11.5）个月，A组为8.9（95%CI：4.4～11.7）个月，B组为6.4（95%CI：4.0～12.7）个月（表1）。111例患者中有51例（45.9%）疾病得到控制，23例（20.7%）出现原发性进展。曲妥珠单抗联合T-DM1的耐受性良好，没有新的安全性问题。探索性分析显示，有至少3个部位的患者出现不良结局。
▌PAM50探索性分析及QOL
NanoString分析包括通过质量控制的141例乳腺癌样本，69例患者没有样本。正如预期的那样，大多数HER2阳性肿瘤[103（73.0%）]通过PAM50检测为HER2富集亚型。在双重HER2的阻断下，与HER2非富集亚型相比，HER2富集亚型未显示OS增加（图4）。考虑到PFS，HER2富集亚型的结果倾向于略优于HER2非富集亚型（图4）。通过PAM50亚型和治疗组对PFS和OS进行分析，除了在HER2富集亚型的参与者中，B组的表现优于A组。
图4.HER2富集和HER2非富集人群一线治疗期间的无进展生存期和总生存期
在两治疗组中，一线治疗期间的QOL完成率在第3个月时均超过80%，然后逐渐下降至＜50%（第24个月时）。A组的NFBSI-16总分相对于基线的变化表明，NFBSI-16总分最初有小幅改善，并在24个月期间维持，B组的评分保持稳定。两组的NFBSI-16子量表评分相似，随时间推移只有小幅变化。仅接受曲帕双靶治疗的患者在第12个月至第18个月时更差。对单个NFBSI-16项目的分析表明，在一线治疗期间，B组报告临床相关症状或担忧的患者比例趋于较高。在二线治疗期间和两组患者中，QOL评分在前6个月内保持稳定。
讨论及研究结论
对于新诊断的HER2阳性MBC患者有两种不同策略：一种是初始无化疗的方法，使用帕妥珠单抗加曲妥珠单抗单独治疗，另一种是初始化疗联合帕妥珠单抗加曲妥珠单抗，两种方法都是在进展时使用曲妥珠单抗加T-DM1。尽管两组的2年OS无差异，但在未接受一线化疗的患者中，中位PFS显著较短。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗后，曲妥珠单抗联合T-DM1二线治疗仍然有效，中位PFS为6.8个月。随机分配到单独双重阻断组的患者在开始细胞抑制治疗之前平均有8个月的无化疗时间，因此对于预期寿命有限的患者来说，这是关键获益。与化疗相关的不良反应更多，表现为在一线治疗期间，B组报告症状和/或担忧的患者比例更高。
生活质量对转移性乳腺癌至关重要，省略化疗可能因减轻治疗负担而获得更好的生活质量。研究中化疗患者报告，在前6个月期间，治疗不良反应子量表评分较差，在一线治疗期间，报告数种NFBSI-16单项症状和/或担忧为“相当多”或“非常多”问题的患者比例较高，这提示患者报告的无化疗方法有益，但未转化为总体QOL（NFBSI-16总分）的有临床意义的组间差异。一个可能的解释是QOL评估间隔太长，没有评估QOL变化的相关差异，而更频繁的评估可以捕捉到这些差异。
对这项随机临床试验的二次分析结果提示，对于一些HER2阳性MBC患者，选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗降阶梯（不接受化疗）作为一线治疗，随后在进展时联合曲妥珠单抗和T-DM1可能是合理的治疗选择。尽管一线治疗患者的PFS要短得多，但将化疗推迟至更晚的治疗线并未影响总生存期。根据PAM50选择这些HER2富集肿瘤患者，使我们无法确定降级治疗的最合适人群。
参考文献：Huober，Jens et al.“Pertuzumab Plus Trastuzumab With or Without Chemotherapy Followed by Emtansine in ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer:A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial.”JAMA oncology，e232909.10 Aug.2023，doi:10.1001/jamaoncol.2023.2909
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