编者按：乳腺癌已成为我国女性第一高发恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌约占15%-20%^[1]。1998年，曲妥珠单抗的问世改写了HER2阳性乳腺癌患者的命运。2023年2月21日，注射用的德曲妥珠单抗（T-DXd）获得我国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，再次铸造了HER2阳性乳腺癌的治疗希望。T-DXd以一系列革命性的成果，在HER2阳性乳腺癌的抗击之旅上向着治愈不断探索前行。

 

 

早在1913年，Paul Ehrlich教授提出“魔法子弹（Magic Bullet）”理念，抗体偶联药物（ADC）的设计理念由此而来，由高特异性和亲合性的单克隆抗体、稳定的连接子、高效细胞毒载药三部分构成的ADC可以兼具靶向、化疗双重特点，精准杀伤肿瘤细胞^[2]。1993年，早期ADC BR96-Dox问世，因技术原因导致的免疫原性和脱靶毒性使之走向失败^[3]。2000年，第一代ADC拉开序幕，虽得以在临床应用，但连接子的不稳定使之过早裂解、均一性和稳定性较差，效果不甚理想^[4]。2013年，首个抗HER2 ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为二代ADC上市，其不可裂解的连接子增加了药物的稳定性，但仍存在脱靶毒性，且不具备旁观者效应，有效载荷较低，抗肿瘤作用相对有限^[5]。在前期ADC开发的基础上，以T-DXd为代表的新一代ADC进一步优化，追求更有效的细胞毒载荷、更高药物抗体比（DAR）和更合适的连接子。

 

图1 T-DXd的设计结构及机制

 

T-DXd由抗体部分曲妥珠单抗、细胞毒部分拓扑异构酶I抑制依喜替康甲磺酸盐（DXd）通过四肽的可裂解连接子偶联而成。其抗体部分与曲妥珠单抗氨基酸序列一致，与HER2蛋白的结合力和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）不受影响。其连接子部分为GGFG四肽可裂解连接子，疏水性低，在血液循环中保持稳定，DXd在血浆中21天的脱落率仅约2%；然而其在被肿瘤细胞内吞后，可通过溶酶体蛋白酶特异识别并切割释放细胞毒载荷，从而在机制上降低了脱靶毒性。其细胞毒载荷部分为DXd，抗肿瘤活性是伊立替康活性代谢产物SN-38的10倍，约为伊立替康的1000倍；高达8的DAR又进一步提高了T-DXd的抗肿瘤活性，在设计中采用的半胱氨酸偶联方式保证了DAR的高度均一；加之DXd与乳腺癌常用化疗药物机制不同，可有效避免交叉耐药。此外，由于DXd具有细胞膜渗透性，可渗透到肿瘤细胞外发挥旁观者效应，对靶细胞周围的肿瘤细胞也产生杀伤作用，有效克服肿瘤的异质性^{[5，6，7，8]}。

 

 

 

 

2015年，T-DXd首个临床研究——DS8201-A-J101研究正式启动。该研究为开放、多中心、非随机、I期临床研究，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。该研究初步结果于2017年ASCO大会公布^[9]，并分别于2017年、2019年在《The Lancet Oncology》上正式发表了剂量递增阶段数据^[10]和剂量拓展的HER2阳性乳腺癌队列数据^[11]。剂量递增阶段结果显示T-DXd在23例可评估的HER2表达患者中（含6例HER2低表达），客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为91%。该研究中T-DXd并未达到最大耐受剂量，虑及临床实际应用的疗效与安全性，确定了5.4mg/kg或6.4 mg/kg作为II期研究推荐剂量。剂量扩展阶段结果显示，115例晚期HER2阳性乳腺癌患者在既往中位7线治疗后使用T-DXd，其中111例可评估患者的ORR为59.5%，DCR为97.3%，中位缓解持续时间（DOR）长达20.7个月，中位无进展生存期（PFS）长达22.1个月，显示了极为强大的抗HER2潜力。

 

图2 DS8201-A-J101研究T-DXd在HER2阳性乳腺癌队列的PFS

 

基于DS8201-A-J101早期的研究结果，在2017年8月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）首次授予了T-DXd突破性疗法认证，用于既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，并在T-DM1治疗后出现疾病进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。

 

 

2017年，在DS8201-A-J101研究的基础上，II期、开放性、单臂、多中心临床试验DESTINY-Breast01研究启动。该研究主要针对既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，探索药代动力学、剂量探索和疗效安全性两部分的数据。2018年SABCS会议揭示了DESTINY-Breast01研究的药代动力学和剂量探索结果，在对5.4mg/kg、6.4 mg/kg和7.4mg/kg的探索中发现随着剂量增高，患者PFS延长，最终在平衡安全性和疗效的基础上，确定推荐剂量为5.4 mg/kg^[12]。

 

2020年《NEJM》刊登了DESTINY-Breast01研究的疗效和安全性结果，显示在184例接受T-DXd推荐剂量为5.4 mg/kg治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，既往中位治疗6线，ORR达到60.9%，DCR为97.3%，mDOR为14.8个月，mPFS 16.4个月，为HER2阳性乳腺癌后线治疗中前所未见的疗效成果，取得了极大成功^[13]。

 

2021年ESMO大会公布了DESTINY-Breast01研究的最终结果，在中位随访26.5个月后，ORR为62%，mPFS长达19.4个月，mOS长达29.1个月^[14]。

 

图3 DESTINY-Breast01研究T-DXd在HER2阳性乳腺癌队列的OS

 

2022年《Cancer Discovery》进一步揭示了DESTINY-Breast01研究中脑转移亚组人群数据。在24例稳定性脑转移患者中，ORR为58.3%mPFS为18.1个月，与研究总人群疗效数据相当。在15名可评估的基线脑转移患者中，患者颅内ORR达到47.1%，DCR带到88.3%，从而改写了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗策略^[15]。

 

基于2019年12月SABCS大会上公布的DESTINY-Breast01研究经验数据，当月FDA正式批准了T-DXd的首个适应症：用于治疗转移阶段既往接受过至少两种抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。

 

 

立足DESTINY-Breast01研究结果，2018年Ⅲ期国际、多中心、随机对照的DESTINY-Breast02研究开始入组，旨在验证DESTINY-Breast01研究结果，比较HER2阳性晚期乳腺癌T-DM1二线治疗耐药后T-DXd与其他三线治疗方案的有效性和安全性。该研究结果于2022年SABCS会议发布，并于2023年刊登在《The Lancet》。

 

该研究纳入全球608例既往接受过T-DM1治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，按照2:1随机分配至T-DXd组或医生选择治疗组（TPC组，选择卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕。替尼）。结果显示，T-DXd组较TPC组，mPFS为21.5个月vs 18.6个月（HR=0.36，95%CI：0.28～0.45，P<0.0001），mOS为39.2个月vs 26.5个月（HR=0.66，95%CI：0.50～0.86，P=0.0021），ORR：70%vs.29%，mDOR为19.6个月vs 8.3个月，且不论激素受体状态、有无内脏转移、有无脑转移以及治疗线数等，T-DXd组预后均优于TPC组。安全性方面T-DXd组不良反应发生率相对较高，需加强监测和随访。该研究充分证实了T-DXd三线治疗的疗效，为T-DM1难治的HER2阳性乳腺癌带来了新的希望^[16]。

 

图4 DESTINY-Breast02研究T-DXd组与TPC组的PFS

 

图5 DESTINY-Breast02研究T-DXd组与TPC组的OS

 

 

抗肿瘤药物的发展从后线逐步步向前线，T-DXd同样如此。2018年，Ⅲ期国际、多中心、开放标签、随机对照的DESTINY-Breast03研究同步启动，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌中比较T-DXd和T-DM1二线治疗的疗效与安全性。该研究从2018年到2020年共纳入了全球169个中心699例患者，524例纳入分析，T-DXd组261例，T-DM1组263例。主要终点为独立评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括PFS（研究者评估）、总生存期（OS）、客观缓解率、缓解持续时间及安全性等。作为首个头对头挑战T-DM1的ADC药物，该研究设计之初便备受关注。

 

2021年ESMO大会上，DESTINY-Breast03研究作为首发摘要（LBA1）首次惊艳亮相^[17]，主要终点BICR评估的mPFS T-DXd组vs T-DM1组为未达到vs 6.8个月，降低疾病进展或死亡风险达到72%（P=7.8×10^-22）。此项前所未有的革命性成果引起巨大轰动，使T-DXd迅速纳入《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2022v1》的二线优选推荐，并获得多个国家或地区的批准。2022年初，该研究结果同步发表于《NEJM》，中期结果显示，T-DXd组vs T-DM1组研究者评估的PFS为25.1个月vs 7.2个月（HR=0.26，95%CI 0.20-0.35，P＜0.001），12个月OS率为94.1%vs 85.9%（HR=0.55，95%CI 0.36-0.86;P=0.007），ORR为79.7%vs 34.2%，CR为16.1%vs 8.7%，DCR为100%vs 76.8%，显示了T-DM1二线治疗极好的结果^[18]。

 

图6 ESMO及《NEJM》公布的DESTINY-Breast03研究初步结果

 

2022年2月，日本肿瘤内科学会（JSMO）年会公布了DESTINY-Breast03研究的亚洲人群数据。其中T-DXd组149例、T-DM1组160例，基线与全球人群相似。结果显示BICR评估mPFS为未达到vs 5.6个月，HR 0.27(0.20-0.38)，疾病进展风险和死亡风险降低73%；12个月OS率为91.6%vs 81.0%，HR 0.51(0.25-1.02)；ORR 76.5%vs 31.3%，疗效与全球总体人群保持一致^[19]。

 

2022年12月SABCS会议更新了更长时间随访后DESTINY-Breast03研究的数据^[20]，并于2023年初发表在《The Lancet》^[21]。T-DXd组中位随访28.4个月，T-DM1组随访26.5个月，最新结果显示：T-DXd组vs T-DM1组，BICR评估的mPFS为28.8个月vs 6.8个月(HR=0.33，95%CI 0.26-0.43，p<0.0001)，ORR为78.5%vs 35.0%，CR为21.1%vs 9.5%，mDOR为36.6个月vs 23.8个月，mOS尚不成熟，但总体死亡风险降低了36%(HR 0.64;95%CI 0.47-0.87];p=0.0037)。

 

图6 SABCS及《The Lancet》公布的DESTINY-Breast03研究结果

 

2023年5月，《Annals of Oncology》刊登了DESTINY-Breast03研究患者报告的结局（PRO）。在该研究中T-DXd相较于T-DM1中位治疗时间更长(14.3个月vs 6.9个月)，但并未对患者生存质量带来不良影响，二者总体生存质量评分类似^[22]。

 

基于DESTINY-Breast03研究的革命性成果，2022年5月4日，FDA批准T-DXd用于既往曾接受抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及新辅助治疗或辅助治疗中接受抗HER2治疗并在治疗期间或治疗完成后6个月内复发的HER2阳性乳腺癌患者。2023年2月23日，我国NMPA批准了T-DXd用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

 

 

在DS8201-A-J101研究、DESTINY-Breast01研究、DESTINY-Breast02研究的基础上，T-DXd在乳腺癌的后线治疗中已经站稳脚跟。DESTINY-Breast03研究更是以更优效的结果战胜T-DM1，使T-DXd成为国内外HER2阳性乳腺癌二线治疗的金标准。然而T-DXd的抗HER2治疗的脚步仍在继续。在mPFS的改善方面，T-DXd在DESTINY-Breast03研究取得了28.8个月的革命性成果，而经典的一线抗HER2 HP双靶方案在CLEOPATRA研究中的mPFS只有18.7个月^[23]，可见当T-DXd进军一线后是否能够带来更多惊喜更令人期待。未来，伴随着更多、更前线的临床研究数据陆续公布公布，T-DXd在HER2阳性乳腺癌领域能再度带来哪些革命性的成果？又有多少惊艳的数据等着我们？让我们静观T-DXd续写希望，期待HER2阳性乳腺癌向着治愈不断探索前行。

 

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