编者按：目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌（CDK4/6i+ET）治疗已成为针对HR阳性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案。然而，对于肿瘤而言，任何治疗药物都会不可避免的走向耐药的结局，HR+乳腺癌患者也不例外，一线CDK4/6i+ET治疗20~30个月后，也将会出现肿瘤进展。这也给临床上带来了新的思考，即以内分泌为基础的治疗进展后，如何进行后续的治疗药物选择能够更为有效的进一步延长患者的生存：是换用另一种靶向药物（相同机制或不同机制）继续联合内分泌治疗再次挑战ER通路？还是突破求新，换用日下讨论火热的抗体偶联药物（ADC，antibody-drug conjugate）从另一种机制入手？这些思考对于临床医生的治疗决策制定是十分重要的。

 

 

 

一线CDK4/6i+ET进展后的治疗选择，当下国内外指南并无标准统一推荐。2023年更新的《ESMO转移性乳腺癌在线指南》^[1]分为两种策略，对一线PFS长且无内脏危象的患者推荐其他靶向药物+ET方案，若再次进展则改用抗体偶联药物（ADC）治疗；对于内脏危象或CDK4/6i快速进展者直接推荐ADC方案。2023年《NCCN乳腺癌指南》^[2]并无CDK4/6i+ET进展后的明确推荐，但对于HR+晚期乳腺癌系统治疗新增“内脏危象或内分泌难治性乳腺癌”章节，提出了针对该类人群及时转换化疗或ADC药物治疗的建议。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2023》（CSCO指南）^[3]对CDK4/6i+ET耐药后的Ⅰ级治疗推荐予以留白，Ⅱ级推荐换用CDK4/6抑制剂或其他靶向药物联合ET。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年精要版）》（CBCS指南精要版）^[4]推荐优选换用靶向药物联合ET方案，ADC及化疗作为可选方案。

 

国内外指南对HR+/HER2乳腺癌一线CDK4/6i+ET进展后的治疗推荐

 

 

从各指南推荐来看，虽然更换其他靶向联合ET方案、CDK4/6i的跨线治疗均可作为二线治疗的选择，但整体获益有限。对于CDK4/6i经治患者，II期BYlieve研究^[5]改用PI3K抑制剂Alpelisib+ET的mPFS为7.3m，回顾性数据显示mTOR抑制剂+ET的mPFS仅为3.8m，目前仅1项已公布结果的III期临床内分泌治疗研究CAPItello-291^[6]纳入了CDK4/6i经治人群，显示Capivasertib+Ful在HR+晚期乳腺癌内分泌经治全人群的mPFS为7.2m，真实世界研究^[7]显示HDAC抑制剂用于CDK4/6i进展后的HR+晚期乳腺癌mPFS仅为5.1m，而上述研究所涉及的新型PAM通路抑制剂暂未在我国获批。对于CDK4/6i跨线治疗，虽然II期MAITAIN研究^[8]显示更换瑞波西利+ET治疗取得了阳性结果，mPFS为5.29m，但现有CDK4/6i互换研究结论不一致，且均为小规模临床研究，是否能够将MAITAIN研究结果扩展到所有的CDK 4/6i经治人群，仍需大型Ⅲ期研究证据。

 

 

 

对于连续两线ET±靶向治疗失败的患者，已有共识将其定义为内分泌难治性乳腺癌^[9]，若进展后继续选择ET±靶向治疗，获益十分有限。从分子水平角度而言，乳腺内分泌治疗进展后的耐药机制十分复杂。ESR1基因突变、HER2扩增以及PAM通路改变等体细胞功能结构改变都会导致对ET的敏感度下降^[10]。而CDK4/6i+ET也会引起Cyclin D1–CDK4/6–Rb通路激活^[11]、Cyclin E1/CDK2通路激活^[12]、FAT1缺失以及FGFR1激活等^[13]。新型口服雌激素受体降解剂（SERD）进行了相关研究，EMERALD研究^[14]纳入晚期1-2线ET（其中1线联合CDK4/6i治疗）治疗进展的HR+乳腺癌，其中既往接受过2线ET治疗的患者占46%，结果显示Elacestrant较研究者选择的ET方案mPFS提升具有统计学显著差异（2.79个月vs 1.9个月，HR=0.697，P=0.0018），但整体获益不超过3个月。ACE研究^[15]中对ET治疗进展的患者后线予以西达本胺+ET对比单药ET显示，既往接受过0-1线治疗的患者mPFS为7.4个月vs 5.3个月，既往接受过≥2线治疗的患者mPFS为5.5个月vs 1.9月。真实世界数据^[16]显示，依维莫司联合依西美坦(EVE+EXE)用在后线相较用于前线疾病进展风险增加（p=0.017），对于晚期3-4线接受该方案的患者，与1线使用相比，疾病进展风险增加88%(HR 1.88，95%CI 1.04-3.41，P=0.037)。

 

依维莫司联合依西美坦后线应用较一线应用疾病进展风险增加

 

上述研究提示随着含ET方案治疗线序的增加，无论是ET单药还是ET+靶向，两线经治后继续依赖内分泌通路抗肿瘤治疗的获益不佳。因此，对于经过2线“ET+”方案的患者，后续不建议再行ET方案。

 

 

化疗是HR阳性晚期乳腺癌后线治疗的的治疗策略之一，但疗效有限。在≥2线的应用中，随机Ⅱ期研究显示应用艾立布林的mPFS为4.1个月，长春瑞滨的mPFS为2.8个月^[17]，VICTOR-6研究显示卡培他滨3线mPFS约为5.6个月^[18]，优替德隆Ⅲ期临床研究显示在含有41%HR+HER2-晚期乳腺癌中，优替德隆联合卡培他滨中位3线治疗的mPFS为8.44个月^[19]。总体而言化疗后线治疗的mPFS不足半年，ORR率仅约10%-30%^[20]。根据国内外诊疗指南的指导意见，化疗往往是精准治疗山穷水尽之后的无奈选择。

 

 

传统分子病理学中的HER2阴性人群既包括IHC 0也包括IHC1+和IHC2+/FISH-。随着T-DXdⅢ期临床研究DESTINY-Breast04阳性结果的公布，其中HER2 IHC1+和IHC2+/FISH-被重新定义为了HER2低表达。据流行病学数据显示，在HR+人群中有50~60%的患者存在HER2低表达^[21，22]，提示有很大一部分HR+晚期乳腺癌患者能够从新型ADC药物的治疗中取得获益。DESTINY-Breast04研究^[23]纳入了557例HER2低表达晚期乳腺癌患者，按2：1随机分为德曲妥珠单抗组（T-DXd，n=373）和医生选择的化疗组（TPC，n=184），其中HR+HER2低表达晚期乳腺癌患者共494例（T-DXd n=331，TPC n=163），结果显示HR+乳腺癌人群中，T-DXd组较TPC组mPFS（10.1个月vs 5.4个月）和mOS（23.9个月vs 17.5个月）均有统计学和临床显著改善。安全性方面，T-DXd组≥3级不良事件发生率为52.6%，其中最常见的为中性粒细胞减少，发生率13.7%；化疗组≥3级不良事件发生率为67.4%，中性粒细胞减少发生率为40.7%。研究方案中要求HR+患者为内分泌难治性人群，定义为至少接受过一种内分泌治疗且研究者判定患者不再从内分泌治疗中获益。进一步分析实际入组HR+人群的基线特征：中位治疗线序为3线，其中ET经治线序为2线，既往靶向治疗比例＞75%，CDK4/6i经治比例70%。提示对于两线ET+经治后的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌，转换不依赖内分泌通路的治疗手段，T-DXd较化疗可以带来更好的获益。

 

DESTINY-Breast04研究的入组人群基线特征

 

对于HR+/HER2-，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗也进行了相应的研究论证。TROPiCS-02研究纳入543例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分为戈沙妥珠单抗组（SG，n=272）和TPC组（n=271），结果显示SG组较TPC组的mPFS（5.5个月vs 4.0个月，HR 0.66）[24]和mOS（14.4个月vs 11.2个月，HR 0.79）均有统计学改善，最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少(51%)、腹泻（9%）、贫血(6%)、发热性中性细胞减少(5%)；化疗相应的发生率为38%、1%、3%和4%^[25]。该研究纳入的HR+患者既往接受过1种内分泌治疗，1种CDK4/6i治疗，超过60%患者接受过其他靶向治疗（包括PARP、mTOR、PI3K、BET、AKT抑制剂等），中位化疗经治线序为3线。因此SG为多线经治后的HR+晚期乳腺癌也提供了新思路。

 

 

晚期HR+乳腺癌两线内分泌耐药后方案的PFS

 

针对HR+晚期乳腺癌患者，在CDK4/6i+ET已成为主流一线治疗方案的情况下，如何优化后续治疗是当下持续讨论的热点话题。真实临床治疗中，一线CDK4/6i+ET经治后似乎有多种方案可选，但最佳治疗手段仍未有定论。而两线ET+治疗后不再继续内分泌治疗，建议转换不依赖ER通路抑制的治疗手段，包括化疗或新型ADC药物治疗^[26]。既往多采用化疗方案，但无论从研究数据还是临床经验来看，患者生存获益有限，长期化疗的毒副作用也给患者的生活质量带来严重的影响。近年来火热的ADC药物则为此类患者提供了更优的选择。在HR+晚期患者中，有50~60%为HER2低表达。而针对HER2低表达患者，T-DXd展现出了较化疗更为显著的缓解效果和生存获益（PFS和OS）改善。针对HER2 IHC 0人群，SG也带来了较化疗更好的获益改善。随着未来更多ADC研究数据的公布、新型药物的开发以及现有药物的可及，相信HR+晚期乳腺癌一线CDK4/6i+ET进展后的排兵布阵会日渐明晰。

 

参考文献

 

[1]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.Available at https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

 

[2]National Comprehensive Cancer Network.Breast Cancer(Version 4.2023).Accessed August 2023.Available at:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社

 

[4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2022年精要版).2022年.

 

[5]Rugo HS，Lerebours F，Ciruelos E，et al.Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor(BYLieve):one cohort of a phase 2，multicentre，open-label，non-comparative study[published correction appears in Lancet Oncol.2021 May;22(5):e184].Lancet Oncol.2021;22(4):489-498.

 

[6]Nicholas Turner，et al.Capivasertib and fulvestrant for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):subgroup analyses from the Phase 3 CAPItello-291 trial.2023 ESMO BC.187O.

 

[7]孙涛，等.2021 CSCO乳腺癌年会.

 

[8]Kalinsky K，Accordino MK，Chiuzan C，et al.Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer:MAINTAIN Trial.J Clin Oncol.2023;41(24):4004-4013.

 

[9]中国抗癌协会国际医疗与交流分会，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12)：1288-1295.

 

[10]Hanker，A.B.etal.OvercomingEndocrineResistanceinBreastCancer[J].CancerCell37，496–513(2020)

 

[11]Dean J.L.，McClendon A.K.，et al.Therapeutic Response to CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer Defined by Ex Vivo Analyses of Human Tumors.Cell Cycle.2012;11:2756–2761.

 

[12]Pandey K.，An H.-J.，Kim S.K.，Lee S.A.，Kim S.，Lim S.M.，Kim G.M.，Sohn J.，Moon Y.W.Molecular Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer:A Review.Int.J.Cancer.2019;145:1179–1188.

 

[13]Erin R.Scheidemann，Ayesha N.Shajahan-Haq.Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer.Int J Mol Sci.2021 Nov;22(22):12292.Published online 2021 Nov 14

 

[14]Positive EMERALD Trial Results for Elacestrant Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2021;2.Aftimos P，et al.2022 ESMO.220P.

 

[15]Jiang Z，Li W，Hu X，et al.Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced，hormone receptor-positive breast cancer(ACE):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(6):806-815.doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0

 

[16]Mo H，Renna CE，Moore HCF，et al.Real-World Outcomes of Everolimus and Exemestane for the Treatment of Metastatic Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in Patients Previously Treated With CDK4/6 Inhibitors.Clin Breast Cancer.2022;22(2):143-148.doi:10.1016/j.clbc.2021.10.002

 

[17]Yuan P，Hu X，Sun T et al.Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer:a randomised clinical trial.Eur.J.Cancer 112，57–65(2019).

 

[18]Cazzaniga ME，Pinotti G，Montagna E et al.Metronomic chemotherapy for advanced breast cancer patients in the real world practice:final results of the VICTOR-6 study.Breast 48，7–16(2019).

 

[19]Zhang P，Sun T，Zhang Q，et al.Utidelone plus capecitabine versus capecitabine alone for heavily pretreated metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes:a multicentre，open-label，superiority，phase 3，randomised controlled trial.Lancet Oncol.2017;18(3):371-383.

 

[20]Rugo HS，Bardia A，Tolaney SM，et al.TROPiCS-02:A Phase III study investigating sacituzumab govitecan in the treatment of HR+/HER2-metastatic breast cancer.Future Oncol.2020;16(12):705-715.

 

[21]Peiffer DS，et al.Clinicopathologic Characteristics and Prognosis of ERBB2-Low Breast Cancer Among Patients in the National Cancer Database.JAMA Oncol.2023 Feb 23.

 

Scott M，Vandenberghe ME，Scorer P，et al.Prevalence of HER2 low in breast cancer subtypes using the VENTANA anti-HER2/neu(4B5)assay[J].J Clin Oncol，2021，39(Suppl 15):1021.

 

[22]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.

 

[23]Li GF，Qiao YW，Guan AJ，Yu G.Informative Censoring of Progression-Free Survival Data in the TROPiCS-02 Trial:An Unrecognized Bias.J Clin Oncol.2023;41(8):1629-1630.

 

[24]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial[published online ahead of print，2023 Aug 23].Lancet.2023;S0140-6736(23)01245-X.

 

[25]袁洋，江泽飞等.再议乳腺癌内分泌治疗热点问题.中华医学杂志[J].2023;103(34):2647-2651.