DESTINY-Breast04（DB-04）研究开启了抗HER2治疗的“三分法”时代，首次证实新型抗体偶联药物（ADC）可显著改善HER2低表达（HER2-Low）患者的PFS和OS；且亚洲患者的疗效和安全性与全球患者保持一致。这些数据支持亚洲患者与全球患者在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的治疗决策中可以参考相同的临床路径。近期更新的ESMO转移性乳腺癌诊疗指南已有相应的推荐。同一个T-DXd，让更多不同地区、不同HER2表达水平的乳腺癌患者临床获益、重获新生。本文中，复旦大学附属肿瘤医院曹君教授将与我们分享DB-04研究的亚洲数据，以及近期在线更新的ESMO MBC指南HR+晚期乳腺癌的治疗路径。
编者按：DESTINY-Breast04（DB-04）研究开启了抗HER2治疗的“三分法”时代，首次证实新型抗体偶联药物（ADC）可显著改善HER2低表达（HER2-Low）患者的PFS和OS；且亚洲患者的疗效和安全性与全球患者保持一致。这些数据支持亚洲患者与全球患者在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的治疗决策中可以参考相同的临床路径。近期更新的ESMO转移性乳腺癌诊疗指南已有相应的推荐。同一个T-DXd，让更多不同地区、不同HER2表达水平的乳腺癌患者临床获益、重获新生。本文中，复旦大学附属肿瘤医院曹君教授将与我们分享DB-04研究的亚洲数据，以及近期在线更新的ESMO MBC指南HR+晚期乳腺癌的治疗路径。
打开新世界
抗HER2治疗不止于HER2+
传统意义上的HER2阴性（HER2 IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌包括激素受体阳性乳腺癌、激素受体阴性乳腺癌（TNBC）。尽管内分泌治疗（ET）、CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、免疫检查点抑制剂（ICI）等药物治疗为HER2阴性晚期乳腺癌患者带来了一线治疗的生存获益，但经过这些治疗失败的患者预后较差，单纯化疗的PFS仅有3~4个月[1-2]，仍然存在巨大的、未被满足的临床治疗需求。
HER2低表达在所有分子亚型乳腺癌患者中，约占55%，传统HR阳性/HER2阴性和TNBC中分别有65%和15%存在HER2低表达（HER2-Low），此类患者对经典的抗HER2治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等）疗效欠佳而被划入HR阳性/HER2阴性和TNBC的治疗范畴。DB-04是全球首个证实新型ADC可显著改善HER2低表达晚期乳腺癌患者PFS和OS的III期临床研究。基于该研究的突破性疗效数据，T-DXd已经在国内获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。DB-04研究革命性地推动传统抗HER2治疗进入“三分法”时代，并且定义了一个新的治疗分类——HER2低表达，深刻影响了当前国内外的临床实践。
T-DXd“向东看”
DB-04研究亚洲患者获益一致
DB-04研究是一项在全球范围开展的III期注册性临床试验，入组人群为至少经过1或2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，557例入组患者的地域分布涵盖亚洲、欧洲和北美约225个研究中心。该研究已报道达到了主要终点，在HR阳性患者中，T-DXd相较于医生选择的化疗（TPC）显著改善PFS（10.1 vs 5.4个月，HR 0.51，P＜0.001）和OS（23.9 vs 17.5个月，HR 0.64，P=0.0028）。次要终点总人群（包括HR阳性和HR阴性）的PFS（9.9 vs 5.1个月，HR 0.50，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8个月，HR 0.64，P=0.0010）、HR-患者的PFS（8.5 vs 2.9个月，HR 0.46）和OS（18.2 vs 8.3个月，HR 0.48）等均有显著改善[3]。
2023年JSMO大会进一步报道了亚洲患者的数据[4]。DB-04研究共有213例患者来自亚洲，除CDK4/6i经治比例略低于全球患者（63.0%vs 44.9%）外，基线特征与全球患者基本一致。研究结果显示，亚洲患者的主要终点和次要终点获益基本上与全球患者保持一致，并且生存获益同样不受HR状态的影响：（1）在HR阳性的亚洲患者中，T-DXd组的疾病进展风险相较于TPC组降低59%（PFS：10.9 vs 5.3个月，HR 0.41），死亡风险降低31%（NE vs 19.9个月，HR 0.69）；（2）在总人群（HR阳性和HR阴性）中，T-DXd组的疾病进展风险相较于TPC组降低62%（PFS：10.9 vs 4.6个月，HR 0.38），死亡风险降低39%（NE vs 19.9个月，HR 0.61）。
表1.DB-04研究全球和亚洲患者PFS、OS数据汇总
在安全性方面，亚洲患者接受化疗的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、导致治疗减量的TEAEs发生率均高于全球，这与亚洲人群的化疗耐受性差于欧美人群是一致的。而T-DXd组的TEAEs发生率或治疗耐受性，整体上与全球患者一致。亚洲患者接受T-DXd治疗的≥3级TEAEs（59.%vs 76.2%）、导致治疗减量的TEAEs（28.6%vs 47.6%）发生率低于化疗组。此外，亚洲患者的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎事件发生率与全球患者一致（14.3%vs 12.1%），而且大多为1-2级事件，仅有1例3级事件，没有4-5级事件。日本患者的ILD/非感染性肺炎事件率略高（26.8%），但均为1-2级事件，属于临床可管理、可控制事件。
图1.DB-04研究全球患者和亚洲患者的安全性总结
图2.DB-04研究全球患者和亚洲患者的ILD/非感染性肺炎事件
T-DXd“向西看”
ESMO指南HR阳性/HER2低表达治疗路径
DB-04研究的亚洲数据分析显示，T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌治疗的疗效和安全性与全球患者一致。由此可见，在针对此类人群的治疗决策时，国际上可以参照相同的治疗路径。尤其是CDK4/6i经治的HR阳性晚期乳腺癌，目前尚缺乏治疗标准，国内外的指南推荐存在一定的差异。近期在线更新的ESMO MBC指南基于现有的循证医学证据，给出了较为清晰的决策路径[5]。
图3.2023年ESMO MBC指南在线更新的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗路径
首先，在一线治疗中，CDK4/6i＋ET依然是当前的标准方案；如果患者存在内脏危象，则可以选择一线化疗后序贯T-DXd（若患者存在HER2低表达）。
第二，对于一线CDK4/6i＋ET治疗失败的患者，如果无内脏危象且既往ET治疗PFS较长的患者，可基于生物标志物分析结果选择PI3K抑制剂（PIK3CAm+）、mTOR抑制剂（依维莫司）、新型SERD类药物（Elacestrant，ESR1m+）、PARP抑制剂（gBRCA/PALB2m+）等新型内分泌或靶向治疗。换用另一种CDK4/6抑制剂也是选择之一。再次进展后HER2低表达的患者优选T-DXd治疗，HER2零表达的患者可选择戈沙妥珠单抗（SG）。
第三，对于一线CDK4/6i＋ET治疗失败的患者，如果有内脏危象且既往ET治疗PFS较短，新版ESMO指南推荐HER2低表达患者优选T-DXd治疗，HER2零表达患者可选择SG。这类ET快速进展的患者预后较差，继续接受以ET为基础的内分泌靶向治疗获益不大[6]。而在DB-04研究中，近90%的患者接受过≥1线ET[3]，近70%的患者接受过CDK4/6i，且亚组分析显示，快速进展（早期治疗后6个月内发生进展）患者接受T-DXd治疗的PFS获益非常显著（8.2 vs 2.0个月，HR 0.38）[7]。
另一个值得注意的是，尽管目前CDK4/6i经治患者尚缺乏治疗标准，但ESMO引入了临床获益程度评分量表（Magnitude of Clinical Benefit Scale，MCBS）[8]作为临床决策的参考依据。该评价工具涵盖生存获益、毒性和生活质量获益等多方面内容，得分越高，获益程度越可靠。在ESMO指南的一线CDK4/6i失败后推荐方案中，T-DXd均获得MCBS 4分，其他大多数推荐方案的MCBS评分为2-3分，表明在CDK4/6i经治患者的治疗选择中，T-DXd具有改善生存和生活质量等综合优势。
总结
DB-04研究的亚洲数据表明，亚洲患者与全球患者具有一致的疗效和安全性，可以显著改善经治HER2低表达患者的PFS和OS，且疗效不受HR状态的影响。目前，T-DXd在国内外均获得了HER2阳性和HER2低表达的适应症，意味着中国患者将可获得与国际权威指南一致的标准治疗方案，例如近期在线更新的ESMO MBC指南ER阳性/HER2阴性晚期乳腺治疗推荐中，将T-DXd作为CDK4/6抑制剂一线治疗失败患者的优选方案之一。同一个世界，同一个T-DXd，将助力更多乳腺癌患者获得延长生存、提高生活质量的希望。
参考文献
[1]Mo H，Renna CE，Moore HCF，et al.Real-World Outcomes of Everolimus and Exemestane for the Treatment of Metastatic Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in Patients Previously Treated With CDK4/6 Inhibitors.Clin Breast Cancer.2022;22(2):143-148.
[2]Decker T，Bichler M，Birtel A，et al.Clonal Evolution in Patients with Hormone Receptor Positive，HER-2 Negative Breast Cancer Treated with Chemotherapy or CDK4/6 Inhibitors.Oncol Res Treat.2022;45(5):248-253.doi:10.1159/000523758
[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[4]Im SA，et al.T-DXd vs TPC in patients withHER2-low unresectable and/or metastatic BCin Asian subgroup:results of DESTINY-Breast04.Presented at:Japanese Society of Medical Oncology Annual Meeting;February 17-19，2022;Kyoto，Japan.Presentation PS2-1
[5]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline
[6]Kim JY，Oh JM，Park YH，Ahn JS，Im YH.Which Clinicopathologic Parameters Suggest Primary Resistance to Palbociclib in Combination With Letrozole as the First-Line Treatment for Hormone Receptor-Positive，HER2-Negative Advanced Breast Cancer?.Front Oncol.2021;11:759150.Published 2021 Oct 21.doi:10.3389/fonc.2021.759150
[7]Trastuzumab deruxtecan vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer:Subgroup analyses from DESTINYBreast04.SABCS 2022.P1-11-01
[8]Cherny NI，Dafni U，Bogaerts J，et al.ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1.Ann Oncol.2017;28(10):2340-2366.doi:10.1093/annonc/mdx310
曹君教授
复旦大学附属肿瘤医院
乳腺及泌尿肿瘤内科
副主任医师
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市女医师协会乳腺专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
中国女医师协会乳腺专委会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）委员
《中国癌症杂志》审稿专家
参与编写《肿瘤科常见诊疗问题问答》、《乳腺肿瘤治疗学》、《肿瘤内科治疗手册》、《肿瘤内科化疗方案手册》等多部书籍
京公网安备 11010502033352号