DESTINY-Breast04（DB-04）研究阳性结果的公布具有里程碑意义，首次证实新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd用于经治的HER2低表达（HER2-Low）晚期乳腺癌患者，可带来PFS和OS双重显著获益，而且不论HR状态、是否经过CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、是否快速进展、是否存在内脏转移等各亚组患者均有获益。T-DXd在HER2低表达的获益人群广泛，与其独特的药物机制相关，优化的连接子、高药物抗体比（DAR）以及具有膜穿透性的高活性载药（DXd）使其能够获得更强的“旁观者效应”，对不同类型的HER2低表达转移性疾病均可起到快速、良好的控制效果。那么，HER2低表达晚期乳腺癌的临床治疗实践中还存在哪些异议？T-DXd的治疗在少数特定情况下是否会受限？通过对DB-04研究的深度分析可以找到较为明确的答案。

 

 

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为HR+晚期乳腺癌的一线标准治疗，但大多数HR+患者最终会对CDK4/6i产生耐药，尤其部分患者在CDK4/6i治疗后会发生快速进展，而快速进展尚无标准定义，临床研究中多以CDK4/6i治疗后6-12个月内发生进展的患者入组。此类快速进展的患者可视为原发性内分泌耐药，预后较差，且耐药机制复杂，包括RB1突变、CCNE1突变、CDK4/6过度激活、表观遗传改变、mTOR通路靶标激活、Hippo通路失活（包括FAT1缺失和YAP激活），以及体细胞基因突变（如PIK3KA、FGFR1和AKT1）等^[1]。因此，此类患者仍有待探索更好的治疗方案以改善其生存获益。

 

对于一线CDK4/6i治疗失败的患者，以内分泌治疗为基础的方案中位PFS大多不超过8个月，且尚无OS获益的证据^[2-5]，疾病快速进展患者再次从内分泌治疗方案中获益的程度更低。在内分泌单药的探索中，Ⅲ期EMERALD研究，按CDK4/6i治疗时间分层的PFS结果显示，当转移性疾病阶段CDK4/6i的治疗持续时间分别为＜6个月、6-12个月时，Elacestrant的中位PFS分别为：3.55个月和1.91个月^[4]。CDK4/6i的跨线治疗循证证据并不充分，总体获益较为有限，而针对CDK4/6i快速进展患者更是缺乏理论依据。在CDK4/6i快速进展人群中还有PAM通路抑制剂的探索，如Ⅱ期BYLieve研究，一线CDK4/6i后接受Alpelisib联合内分泌治疗的PFS为5.6-8.0个月^[3]。目前在临床实践中，化疗仍是CDK4/6i快速进展人群的主要选择，有数据表明，中国CDK4/6抑制剂经治患者选择化疗的比例高达73.5%，但是二线化疗的中位PFS仅为7.2个月^[6]。总体而言，针对CDK4/6i经治患者仍有待探索新型治疗策略。

 

得益于药物机制的不同，ADC主要将靶点作为递送载药的靶标，不易受到CDK4/6通路和内分泌治疗相关通路改变的影响。DB-04研究结果显示：T-DXd用于HR+/HER2低表达经治患者的PFS达10.1个月，相较于化疗组延长近一倍（10.1 vs.5.4个月，HR 0.51，P＜0.001）^[7]；而且其探索性分析也支持了T-DXd在克服耐药突变方面的优势，PIK3CA突变（HR 0.60）和野生型（HR 0.50）、ESR1突变（HR 0.67）和野生型（HR 0.43）患者均可从T-DXd治疗中获得PFS改善^[8]。另一方面，DB-04研究目前已经显示出OS的显著改善，T-DXd治疗组患者的OS可长达近2年（23.9 vs.17.5个月，HR 0.64，P=0.0028）^[7]，在即将到来的2023年ESMO大会上，将进一步更新OS的随访数据。

 

 

△DB-04研究探索性分析：不同PIK3CA突变和ESR1突变状态患者的PFS

 

△2023年ESMO大会将报道DB-04研究的更新生存数据

 

正在开展中的Ⅲ期DB-06研究^[9]入组患者（既往2线内分泌治疗后进展以及1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗6个月内进展的晚期以及转移性乳腺癌）更加靠前线，入组了经过≥2线内分泌治疗±靶向治疗发生进展的患者，而且这些患者在接受一线CDK4/6i联合内分泌治疗6个月内发生进展，HER2表达状态则包括HER2低表达（IHC2+/ISH-，或IHC1+）和HER2超低表达（0＜IHC＜1+），期待该研究能够对一线CDK4/6i治疗后快速进展的患者带来更加明确的治疗依据。另外，ESMO指南在HR+晚期乳腺癌CDK4/6i经治患者的治疗推荐中，加入了快速进展这一分层因素，对于一线CDK4/6i联合内分泌治疗治疗PFS较短或有内脏危象的患者，优先推荐T-DXd用于治疗HER2低表达患者^[10]。

 

△2023版ESMO-MBC指南ER+/HER2-MBC患者的治疗推荐

 

 

DB-04在HR+人群中PFS和OS均获得显著改善，但ER的表达量是否影响其获益？尤其是ER低表达（1-10%）人群，近年来被临床关注到的一组乳腺癌病理类型，总体上认为其生物学特征与ER阴性相似，其中ER低表达、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌的特征则与三阴性乳腺癌（TNBC）相似^[11-12]。那么，在HR+/HER2低表达患者中，ER表达水平是否会影响T-DXd的治疗获益？

 

2023年EMSO BC报道了一项针对DB-04研究HR+人群中ER低表达患者的探索性分析，结果同样显示T-DXd治疗带来的PFS（8.4 vs.2.6个月，HR 0.24）和OS（20.0 vs.10.2个月，HR 0.35）改善^[13]。而之前DB-04研究的首次中期分析中，T-DXd在HR-患者已显示有PFS（8.5 vs.2.9个月，HR 0.46）和OS（18.2 vs.8.3个月，HR 0.48）的一致获益。

 

△DB-04研究探索性分析：ER低表达患者的PFS和OS

 

这些数据表明，HR+和HR-患者接受T-DXd治疗均有PFS和OS获益，包括ER高表达或ER低表达患者。由此可见，T-DXd用于HER2低表达晚期经治患者的疗效不会受到HR状态及其表达水平的影响。

 

 

目前，HER2免疫组化评分（IHC）对传统HER2阴性乳腺癌的预测价值尚不明确。DB-04研究入组了321例IHC 1+和236例IHC 2+/ISH-的患者，亚组分析显示T-DXd组相比TPC组的HER2 IHC 1+（PFS：10.0 vs.4.8个月，HR 0.48）和IHC 2+（PFS：9.9 vs.5.1个月，HR 0.55）均可从T-DXd治疗中获益^[13]。

 

Ⅱ期DAISY研究则显示（下图），即使在HER2零表达晚期乳腺癌中，T-DXd仍有积极的抗肿瘤活性^[14]。这些数据表明，对于可能存在HER2时空异质性的乳腺癌，T-DXd治疗都将有效发挥作用，因其在不同HER2表达水平患者中均显示抗肿瘤活性。

 

△DAISY研究不同HER2表达水平患者的最佳疗效和PFS

 

针对这个问题，《HER2低表达乳腺癌ESMO专家共识》^[15]认为：“HER2免疫组化评分对传统HER2阴性乳腺癌的预测价值尚不明确。事实上，德曲妥珠单抗对HER2免疫组化评分为1+或2+且原位杂交阴性肿瘤患者的疗效相似，甚至对美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南定义的HER2零表达肿瘤患者也观察到抗肿瘤活性”。

 

 

乳腺癌脑转移发生率第二高的实体瘤（仅次于肺癌），其中HR+的脑转移率较低，而HER2+和TNBC的脑转移率最高，三者初诊患者的脑转移率分别为2.5%、7.2%和5.2%，晚期阶段的脑转移率为5.46%、11.45%和11.37%^[16]。脑转移患者仍以手术、放疗等局部治疗为主，尽管小分子TKI和ADC因治疗HER2+脑转移的疗效突出而被指南所推荐，但TNBC脑转移的系统治疗仍以卡培他滨、铂类、替莫唑胺等化疗为主，PFS也仅为6个月左右^[17-18]。

 

DB-04研究入组了32例基线稳定性脑转移患者（T-DXd组24例，TPC组8例），亚组分析显示T-DXd治疗脑转移HER2低表达患者仍有生存获益，PFS延长3.3个月，进展风险降低29%（8.1 vs.4.8个月，HR 0.71）^[13]；针对脑转移亚组中的进一步分析结果将在ESMO大会中公布。另外，Ⅱ期DEBBRAH研究的队列2入组了HER2+或HER2低表达的无症状脑转移初治患者，结果显示T-DXd的颅内ORR达50%^[29]。

 

△DEBBRAH研究队列2患者的最佳疗效

 

△2023年ESMO大会将报道DB-04研究脑转移亚组数据

 

由此可见，无论是HER2+还是HER2低表达的脑转移患者，T-DXd都显示了积极的颅内抗肿瘤活性，尤其是在传统HR+/HER2-和TNBC脑转移此类缺乏有效系统治疗的患者中，T-DXd可以达到颅内局部和颅外全身的双重控制效果。

 

 

DB-04研究已改变晚期乳腺癌传统三分法的治疗格局，并且在当前的临床实践中带来了以下4个方面的启示：（1）一线CDK4/6i快速进展的患者预后较差，存在PAM通路等复杂的耐药机制，以内分泌为基础的靶向内分泌治疗对此类原发耐药、快速进展患者的疾病控制效果不佳。新型ADC药物T-DXd由于药物机制的优势，可克服常见耐药突变，成为ESMO指南推荐此类患者的优选方案。（2）T-DXd治疗HER2低表达晚期患者不受HR状态（HR+或HR-以及ER表达水平）的影响。（3）不同HER2免疫组化水平患者接受T-DXd治疗均有积极活性，提示T-DXd能克服HER2表达的时空异质性。（4）乳腺癌脑转移仍以局部治疗为主，但DB-04研究显示脑转移亚组患者也可从T-DXd治疗中带来生存获益，未来有望为此类患者提供有效的系统治疗，达到更好的颅内和颅外疾病控制。

 

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