编者按：在我国，乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤之首，严重威胁女性的健康。临床医生会根据乳腺癌患者的ER、PR以及HER2情况对患者进行分型，并提供个体化的治疗方案。根据分子分型对乳腺癌患者进行治疗具有重要意义，但随着新概念的提出，部分患者的诊疗会出现新的问题和挑战。基于此背景，《乳腺圆桌派》栏目通过病例调研和大咖病例解读的方式为大家带来乳腺癌患者治疗的病例范本。每期，我们都会邀请临床医生就具体病例的诊疗方案进行投票，投票截止后，邀请乳腺领域大咖就病例诊疗过程及投票结果进行解读，共同为乳腺癌患者提供最佳诊疗方案。

 

本期“乳腺圆桌派”，我们对“一例HR+/HER2-晚期乳腺癌”的诊疗展开了调研，共收集到467份调研投票，并邀请西安交通大学第一医院杨谨教授、陆军军医大学西南医院范林军教授、复旦大学附属肿瘤医院陶中华教授、山东省肿瘤医院李慧慧教授共同做客“云诊室”，就HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的诊疗过程进行讨论。

 

 

 

 

范林军教授：该患者基本信息较为简单且清晰，虽然患者有宫颈癌病史，但我认为这和乳腺癌的发生关系不大。目前选项中给出的四种方案都可以成为备选方案，但临床治疗选择要充分考虑患者疾病特征、临床指南推荐、患者经济情况及药物可及性等多方面因素，这例患者为左乳癌Ⅳ期同时伴肝转移，肿瘤负荷较大，分子分型为HR+/HER2-。从指南推荐来看，我认为CDK4/6抑制剂+内分泌治疗是最合适的，也是几个方案中PFS获益时间最长的（内分泌敏感人群相较于内分泌耐药人群PFS更长）。若患者CDK4/6抑制剂不可及或者存在其他特殊情况，可以选择单药内分泌治疗。因为患者存在肝转移，化疗也是一种选择，但相关指南推荐，若患者没有机会选择内分泌治疗，才会考虑化疗。ADC药物是近年来的热门话题，ADC药物能精准靶向杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的影响较小，且不受内分泌耐药的影响，不良反应较少。若患者存在内脏危象的情况下，我会优先考虑ADC药物，但该病例中患者并不符合内脏危象症状，因此，综合考虑各种因素我更推荐一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。

 

李慧慧教授：我同意范教授的观点。对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者（除内脏危象外），CDK4/6抑制剂+ET在晚期一线和二线治疗中均有PFS获益，但如何进行排兵布阵也是我们所面临的问题。SONIA研究是2023年ASCO大会上的热点研究之一，该研究对CDK4/6抑制剂用于一线还是二线价值更优进行了探索。研究结果显示，一线治疗应用CDK4/6抑制剂的患者PFS2和OS并不优于二线应用。在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，虽然CDK4/6抑制剂一线治疗的有效率很高，但仍有患者在CDK4/6抑制剂一线治疗中未能从中获益，有一部分患者会出现继发性耐药。这一研究结果的公布也为HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗带来了思考，但SONIA研究能否改变临床实践有待讨论。此外，如何通过更精准治疗手段挑选一线治疗获益人群，也是我们应该进一步探索的领域。

 

 

 

 

 

范林军教授：一般来说，晚期乳腺癌患者的二线治疗选择变数较多，除根据相关指南推荐外，大多数临床医生会根据自己对药物机制的理解及个人经验为患者选择治疗药物。从目前数据来看，二线治疗虽然可以换用CDK4/6抑制剂或者换用其他内分泌靶向联合方案，但患者的生存获益有限。该病例为HR+/HER2低表达，日前，NMPA已经批准T-DXd（DS-8201）用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/1SH-）成人乳腺癌患者。个人认为，此时为应用ADC药物（DS-8201）的最佳时机，ADC药物可以通过抗体介导将细胞毒药物作用于肿瘤细胞，并通过旁观者效应杀灭周围的肿瘤细胞，且该药物的副作用也较小，能够保证患者的生活质量。化疗药物对患者的生活质量影响较大，而且与其他治疗相比，患者的生活质量也没有明显的提升。因此，我更倾向于首先选择ADC药物。其次，如果药物可及，我推荐换用PI3K抑制剂进行治疗。

 

李慧慧教授：内分泌原发耐药的定义是指早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗不足2年就出现复发转移，晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。当前患者的内分泌治疗选择较多，换用另外一种治疗方案，患者的治疗效果可能会更好，因此，我认为对于内分泌原发耐药仅仅依靠时间节点进行判断也并不是十分合理的。我们不仅要看患者的用药治疗时间，也要关注患者的治疗用药情况。

 

该例患者应用CDK4/6抑制剂+AI的方案出现疾病进展，因为肿瘤异质性的存在，患者的分型可能存在差异，因此，我认为对于该患者应重新进行活检，并推荐其进行基因检测。若患者拒绝行基因检测，我可能会根据患者身体的情况，应用化疗方案降低患者的肿瘤负荷，后续再行内分泌+靶向维持治疗，后线治疗会选择ADC类药物。

 

陶中华教授：我们中心既往开展的CDK4/6抑制剂治疗（6个月）出现进展后的真实世界研究结果提示，要根据患者既往对内分泌治疗的敏感性来决定患者的下一步治疗是选择化疗还是选择内分泌治疗。目前临床治疗中，如果患者出现内分泌耐药，临床医生通常会按照李慧慧教授给出的治疗思路来进行下一步决策。我也非常同意将ADC类药物治疗顺序往前提，若患者不接受ADC类药物治疗，我会先给予化疗方案，控制疾病进展。后续会再次应用PET影像组学评估患者的情况给予化疗或者内分泌维持治疗。

 

 

 

杨谨教授：该病例为初诊Ⅳ期的HR+/HER2-晚期乳腺癌，既往未接受过内分泌治疗，存在很多的不确定性。因此我们不能简单的将初诊Ⅳ期的患者完全归为内分泌敏感人群，对于CDK4/6抑制剂治疗出现进展的人群，有条件的患者我们建议其进行穿刺活检，基于精准策略优选后续的治疗方案；对于条件不允许的患者，我们要考虑患者的治疗时间节点、根据原发、继发内分泌治疗耐药及相应的肿瘤治疗负荷、疾病进展速度及药物耐受性等综合为患者提供治疗选择。

 

 

李慧慧教授：由于该患者化疗后又出现疾病进展，我不会选择化疗方案作为下一步治疗，我认为换一种内分泌联合靶向治疗也不确定患者是否能有好的疾病控制效果。因此根据DB-04研究的数据，我会建议患者考虑应用DS-8201（ADC药物）进行治疗。

 

李慧慧教授：如果患者DS-8201治疗有效的情况下，我不会考虑更换治疗方案。

 

范林军教授：从临床角度来看，我认为该患者的治疗过程规范且合理，尤其是PET影像组学在乳腺癌患者治疗中的应用。作为外科医生我的想法更为激进，我认为好药应该先用，这一方面可以增强患者的治疗信心，也会给临床医生带来更多治疗选择。对于HR+/HER2低表达乳腺癌患者，DS-8201治疗效果较好，因此我推荐该患者应用DS-8201进行治疗。

 

杨谨教授：该病例中患者为初诊Ⅳ期的乳腺癌且出现孤立性肝转移，在CDK4/6抑制剂出现进展后接受化疗，后检测为HER2低表达。我们假设将有效的治疗药物（DS-8201）前移，患者从治疗开始就有良好的缩瘤效果，然后采用多学科的综合治疗，从而实现更好的病情控制。如果让您进行选择，您会如何进行决策？

 

陶中华教授：目前我们没有足够的循证医学证据来支持这种假设，但如果临床中碰到这样的病例，在多学科的配合下，挑选一部分患者来做这件事是有可能性的。如您所说，患者存在肿瘤异质性，因此一部分患者确实能在好药先用的情况下实现治疗获益，对于内分泌治疗失败的患者优先选择DS-8201，能为患者带来更好的治疗信心，为医生提供更好的治疗选择。但是我认为这种情况只能进行尝试，没有充足的循证医学证据作为支撑。此外，对于初诊Ⅳ期的乳腺癌患者，有可能出现远处转移，但也可能出现寡转移，因此在一开始治疗中应用较强的治疗策略可能比按部就班进行治疗有较好的治疗结果。

 

杨谨教授：我同意陶教授的观点，对于初诊Ⅳ期的乳腺癌由于其还未接受任何药物的治疗，我们应给予更积极的治疗，特别是对于内分泌原发耐药的患者，我们有必要进行多学科的讨论，并在临床实践中严格遵循相应的循证医学证据及药物适应症。通过多学科讨论，给予患者更为个体化的治疗。

 

 

 

 

李慧慧教授：随着DS-8201的可及性增强，临床中有越来越多的患者开始使用该药物，我们也有必要充分了解其不良反应，以便更好的对患者进行管理。间质性肺炎是我们较为关注的不良反应，但DB系列研究结果提示，患者出现的间质性肺炎症状较轻，可以通过临床干预得到缓解。因此，在使用该药物前，应对患者进行充分的实验室检查及影像学检查，以明确患者是否有肺部基础疾病。恶心呕吐也是该药物常见的不良反应，在用药前需要给予止吐药物，以缓解患者症状。总之，对于不良反应要早发现、早干预、早期给予对症治疗。

 

陶中华教授：间质性肺炎确实是我们在临床中较为常见的不良反应。DB-04研究方案规定，如果患者出现≥2级的间质性肺炎，后期将不再给予该药物治疗。而在临床实践中，如果患者出现≥2级间质性肺炎，通过停药、激素处理患者恢复后，部分病人我们会再次给予减量应用。在此过程中，我们与呼吸科医生也会进行密切配合，合理用药，以改善其肺部状态。本期病例患者治疗中出现了3级的恶心呕吐症状，但我们给予三联止吐方案后，患者症状控制较好。此外，视物模糊、外周神经毒性是该病例中患者不能耐受的，提醒临床医生在应用DS-8201引起重视。

 

杨谨教授：我个人的经验是，在患者出现1级间质性肺炎时，要给予及时的干预和处理。患者症状结束后，在严密的监测下再次应用DS-8201进行治疗是可以的。我个人认为，疲乏、血小板减少也是我们值得关注的，这对患者的影响也是非常大的。

 

范林军教授：作为外科医生，我更认可药物疗效，认为好药应该先用，增强患者的治疗信心和用药体验，同时给临床医生带来更多治疗选择。各位教授今天的用药经验分享，让我受益匪浅，再次感谢大家。

 

杨谨教授：感谢陶中华教授带来的精彩病例分享，也感谢李慧慧教授、范林军教授的积极讨论和广大临床医生的投票支持。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗布局，该病例也非常符合我们的临床实践，随着新型ADC药物的出现，我们也有了更多元化的治疗选择。今后，如何更好的应用ADC药物、如何更好的进行管理患者，还需要我们进行更多的经验积累，再次感谢大家的参与。