截至目前，在全球范围内已有三款抗体偶联药物（ADC）获批用于晚期乳腺癌的治疗。分别为靶向HER2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2/ERBB2）的恩美曲妥珠单抗（Ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）、德曲妥珠单抗（Trastuzumabderuxtecan，T-DXd）和靶向TROP2（Trophoblast cell-surface antigen 2）的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）。这些ADC药物的获批上市及临床应用大幅改善了HER2阳性、低表达以及三阴性晚期乳腺癌患者的生存预后及生活质量。此外，还有众多ADC药物在研或申请上市中，未来晚期乳腺癌患者将会有更多的治疗选择。《肿瘤瞭望》特邀四川省肿瘤医院王浩教授对各类ADC药物的应用现状及前景进行总结和解析。
编者按：截至目前，在全球范围内已有三款抗体偶联药物（ADC）获批用于晚期乳腺癌的治疗。分别为靶向HER2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2/ERBB2）的恩美曲妥珠单抗（Ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）、德曲妥珠单抗（Trastuzumabderuxtecan，T-DXd）和靶向TROP2（Trophoblast cell-surface antigen 2）的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）。这些ADC药物的获批上市及临床应用大幅改善了HER2阳性、低表达以及三阴性晚期乳腺癌患者的生存预后及生活质量。此外，还有众多ADC药物在研或申请上市中，未来晚期乳腺癌患者将会有更多的治疗选择。《肿瘤瞭望》特邀四川省肿瘤医院王浩教授对各类ADC药物的应用现状及前景进行总结和解析。
一、HER2阳性晚期乳腺癌
ADC改写HER2+MBC当前治疗格局
T-DM1是第一个被批准用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌的HER2靶向ADC，分别于2013年和2021年获得FDA和NMPA批准上市，用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗（既往接受曲妥珠单抗联合紫杉类治疗后进展）。在EMILIA研究中，评估了T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉类治疗后进展的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨显著提高无进展生存期（PFS）获益（9.6 vs.6.4个月，HR 0.65，P<0.001），总生存期（OS）也有显著优势，两组分别为30.9个月和25.1个月（HR 0.68，P<0.001）。此外，T-DM1客观缓解率（ORR）也要高于对照组（43.6%vs.30.8%，P<0.001）[1-2]。
T-DXd是FDA（2022年）和NMPA（2023年）批准的第二个用于二线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的新型ADC。与T-DM1相比，T-DXd的药物抗体比（DAR=8）更高，且连接子可裂解。这使得T-DXd能够更有效地杀伤肿瘤细胞和发挥旁观者效应（克服HER2异质性）[3]。Ⅲ期临床研究（DESTINY-Breast03，DB03）中，头对头对比了T-DXd和T-DM1的在既往接受过曲妥珠单抗或者紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性。结果显示，T-DXd二线治疗时较T-DM1取得显著的PFS获益（25.1 vs.7.2个月，HR 0.33，P<0.000001），提高了近2年的PFS获益。且各亚组中，无论激素受体状态和内脏转移疾病与否，均可见T-DXd的一致获益。在疾病缓解效果方面，T-DXd也展现出了明显的优势，两组ORR分别为79.7%（T-DXd）vs.34.2%（T-DM1），完全缓解（CR）率分别为16.1%（T-DXd）vs.8.7%（T-DM1）[4]。
ADC在早期患者中的应用现状及展望
针对HER2阳性早期乳腺癌，ADC药物也进行了相应的探索。KATHERINE研究中，探讨了T-DM1用于抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的效果。结果显示，对于非病理学完全缓解（non-pCR）患者，中位随访41个月时，T-DM1强化辅助治疗对比曲妥珠单抗显著降低了50%的复发风险，增加了11.3%的侵袭性无病生存（iDFS）绝对获益。该研究结果使得T-DM1成为目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案之一[5]。在此基础上，T-DM1随后进一步探索在新辅助治疗中的应用价值，然而KRISTINE研究结果显示T-DM1+P新辅助方案pCR率不及TCH+P（44.4%vs.55.7%）[6]。
目前，T-DXd在HER2+早期乳腺癌患者的辅助强化及新辅治疗也进行了相应的布局，如DB05研究中，头对头对比了T-DXd和T-DM1用于治疗接受新辅助治疗后仍存在残留浸润性乳腺癌的高风险HER2+患者的安全性和有效性[7]。而在DB11研究里，则考察了T-DXd单药或序贯THP对比标准治疗（ddAC-THP）用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的获益情况。如未来获得阳性结果，也将改变早期患者的治疗格局[8]。
其他在研ADC药物概览
除上述介绍的T-DM1以及T-DXd外，我们也看到国内外有诸多ADC正在被开发或已进入临床论证阶段。有以T-DM1对标的BAT8001、TAA013、GQ1001、SHR-A1201等。也有以T-DM1为基础，对抗体分子、连接子或细胞毒性药物进行优化的SYD985、RC48、A166、MRG002以及改良偶联技术的ARX788和以T-DXd为参照的SHR-A1811等[9-12]。
虽然在研ADC药物众多，但从目前数据来看，T-DXd仍然处于最顶端的位置。如最新数据显示，SYD985及RC48针对HER2+晚期乳腺癌并未取得较对照组的显著获益。
二、HER2低表达晚期乳腺癌
T-DXd建立HER2低表达晚期乳腺癌治疗新标准
在T-DXd之前，针对HER2低表达晚期乳腺癌尚无标准治疗方案，传统抗HER2治疗方案也并未能够带来较化疗更优的获益。DB04研究结果公布后，T-DXd取得了较医生选择的化疗（TPC；卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）方案更为显著的PFS及OS提高[13]。自此，T-DXd也成为了第一个与TPC相比，在PFS和OS方面表现出具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物，基于此研究结果，NCCN、ASCO以及CSCO指南中均对HER2低表达人群作出了新的推荐分类。且今年7月份，NMPA也批准了T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌患者的适应证。
对DB04研究及所获批适应证细致分析发现，T-DXd治疗的HER2低表达人群包含了三个部分，即HR+/HER2 low、HR-/HER2 low和辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的快速进展人群。HR+/HER2 low在两线内分泌治疗进展后并无较好选择，且无论是更换其他何种方案总体获益均较差；从DB04研究中可以看到，针对这部分人群T-DXd vs.化疗的mPFS和mOS分别为10.1 vs.5.4个月（HR 0.51，P<0.001）和23.9 vs.17.5个月（HR 0.64，P=0.003）。对于HR-/HER2 low，T-DXd也取得了较化疗更好的获益：mPFS为8.5 vs.2.9个月（HR 0.46），mOS 18.2 vs.8.3个月（HR 0.48）。虽然在DB04研究中，HR-人群仅入组了约60例患者，但符合HR-/HER2 low人群的流行病学特征，也参与总体人群的统计分析，因此其结果也得到了FDA以及NMPA的认可。最后一类人群为辅助化疗快速进展的人群，在DB04研究中，此类患者因高风险且缺乏有效治疗手段尽管其在转移性疾病阶段未接受治疗，但该亚组使用T-DXd可获得较化疗更高的PFS（8.2 vs.2.2个月），基于此结果，NMPA获批适应证人群中也包含了此部分患者[13]。
其他ADC药物在HER2低表达晚期患者中的应用进展及展望
对于HER2低表达晚期乳腺癌患者，除T-DXd外，也有其他ADC药物进行了相应的尝试，如靶向HER2的RC48、A166、MRG002和SYD985等[14-15]。这些ADC药物在HER2低表达人群中的探索尚处于早期探索阶段，从目前结果来看，展现除了一定的治疗潜力，但尚需更多的临床研究结果予以论证。
此外，靶向TROP2的SG也在HR+/HER2 low人群进行了探索。TROPiCS-02研究结果显示，SG治疗HER2低表达患者的mPFS为6.4个月，较化疗组的4.2个月具有显著性获益（HR 0.58，P＜0.001）[16]。
三、三阴性晚期乳腺癌
SG开启了晚期三阴性乳腺癌的ADC治疗时代
SG目前在国内已获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。其获批主要是基于Ⅲ期ASCENT临床实验。在该研究中，对比了SG和TPC（卡培他滨，艾立布林，长春瑞滨或吉西他滨）治疗既往经治转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。研究的主要终点是基线无脑转移患者的PFS，结果果显示无脑转移患者中，戈沙妥珠单抗较化疗显著延长了mPFS（5.6 vs.1.7个月；HR 0.39，P＜0.0001）和mOS（12.1 vs.6.7个月；HR 0.48，P<0.0001），同时提高了ORR（31%vs.4%，P<0.0001）。对于ITT人群，戈沙妥珠单抗较化疗改善mPFS（5.5 vs.1.7个月；HR 0.35，P<0.0001）和mOS（12.1 vs.6.7个月；HR 0.48，P＜0.0001）趋势与总体人群一致[17-18]。
其他ADC药物在TNBC中的进展及展望
Dato-DXd由靶向Trop-2的单克隆抗体Datopotamab、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）和可裂解的四肽连接子构成。既往研究结果表明，Dato-DXd治疗mTNBC患者可获得39%的ORR以及84%的疾病控制率（DCR），且总体耐受性良好，初步提示Dato-DXd在难治性mTNBC患者中具有较强的抗肿瘤活性和可管理的安全性[19]。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）是一种HER3靶向ADC，其抗体部分为Patritumab，载药部分同T-DXd，Dato-DXd一致。早期研究结果显示HER3-DXd能较好的抑制HER3阳性实体瘤，针对乳腺癌的多项临床研究正在开展当中[20]。
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[8]https://clinicaltrials.gov/search?term=NCT05113251.
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王浩教授
博士，副主任医师，硕士研究生导师
四川省肿瘤医院，乳腺科副主任兼一病区主任
毕业于中南大学湘雅医学院，
加拿大麦吉尔大学访问学者
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家
中国医师协会乳腺外科医师专委会青年委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
成都市抗癌协会临床科研与转化医学专委会主任委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
京公网安备 11010502033352号