三阴性乳腺癌（TNBC）是“最毒的粉红杀手”，异质性强、治疗靶点有限，对内分泌治疗及传统抗HER2靶向治疗不敏感，化疗是其主要的治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）、PARP抑制剂为转移性TNBC（mTNBC）提供了新的一线治疗选择，但受到PD-L1表达、gBRCA1/2突变的限制，获益人群有限。在二线/后线治疗中，新型抗体偶联药物（ADC）可相较传统化疗带来无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重获益，正在改变临床治疗格局。这些新型ADC用于治疗mTNBC，哪个会更先出场？哪个治疗前需要检测标志物？

 

 

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）、德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）等新一代ADC，以可裂解连接子、旁观者效应以及高药物抗体比（DAR）等药物机制优势，使其疗效和安全性得到显著提升，并先后入局晚期TNBC解救治疗领域。

 

ASCENT是目前唯一一个完全针对晚期TNBC、采用新型ADC治疗并获得阳性结果的大型III期临床试验。该研究入组了529例接受过≥2种标准化疗失败的mTNBC患者（包括61例脑转移患者），随机接受SG或医生选择的化疗（TPC）。ASCENT研究的样本量大，包含当前临床实践中各类经治、不同转移状态的晚期TNBC患者，具有临床代表性。这项大型III期试验确证了SG可以显著改善主要分析人群的PFS（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39，P＜0.001）和OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，P＜0.001）^[1-2]。除此以外，I/II期篮子试验IMMU-132-01也显示SG在mTNBC≥2线治疗中的积极疗效和安全性，ORR为33.3%，中位PFS和OS分别为5.5个月和13个月^[3]；中国桥接研究EVER-132-001则证实了SG用于中国mTNBC患者的一致获益，ORR为38.8%，中位PFS为5.55个月^[4]。从II期初步探索到III期大规模确证，从全球患者到中国患者，SG在晚期TNBC二线及以上治疗积累了完整的、高质量的证据链。基于此，国内最新的CBCS指南（2022年精简版）将SG作为晚期TNBC的二线治疗推荐[5-6]；CSCO指南（2023版）则将其作为紫杉失败患者的II级推荐，也是唯一获得推荐治疗晚期TNBC的新型ADC^[7]。

 

T-DXd在1b期A-J101^[8]、II期DAISY^[9]等初步研究中显示了对HER2低表达（HER2-Low）晚期乳腺癌的抗肿瘤活性；随后开展的III期DESTINY-Breast04（DB-04）研究^[10]进一步验证了T-DXd的疗效和安全性。然而，这些研究中TNBC的样本量均较小，即便在III期DB-04研究中，TNBC（HR-/HER2-Low）患者仅有58例，该人群的获益仅作为探索性终点；尚缺乏T-DXd针对TNBC的大型研究证据。目前，CBCS指南将T-DXd作为晚期TNBC三线推荐^[5-6]，CSCO指南尚未将T-DXd纳入晚期TNBC治疗推荐^[7]。

 

 

SG和T-DXd是当前可用于mTNBC解救治疗的新型ADC，其靶点分别为Trop-2和HER2。这些靶点的表达水平是否可以指导ADC治疗选择？

 

Trop-2（抗滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜钙通道转导蛋白，在绝大多数（~80%）乳腺癌中呈过表达^[11]，是ADC研发的热门靶点之一。ASCENT研究的生物标志物分析显示，不同Trop-2表达水平患者的SG疗效相较于TPC组均有改善^[12]。因此，CBCS指南认为SG用药与靶点无关，治疗前不需常规检测Trop-2^[5-6]。

 

HER2（人表皮生长因子受体2）是乳腺癌的驱动基因，但在HER2-Low乳腺癌的ADC治疗中并非利用HER2驱动基因，而是作为递送药物的靶点。虽然T-DXd在HER2-Low晚期乳腺癌中显示了积极的疗效，但目前学术界认为HER2-Low并不能作为独立的分子亚型。在疗效预测方面，DAISY研究显示T-DXd的疗效与HER2表达水平相关^[9]，但《HER2低表达乳腺癌ESMO专家共识（2023）》认为“HER2免疫组化评分对传统HER2阴性乳腺癌的预测价值尚不明确”^[13]。目前T-DXd主要用于HER2+和HER2-Low，其在HER2超低表达（IHC介于0~1+）、HER2零表达中的疗效仍有待确认。因此，新版的《ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南》在HER2免疫组化分型中，仍然分为4型（IHC 0、1+、2+和3+），判读标准也与以往保持一致^[14]。

 

由此可见，SG治疗TNBC前无需检测Trop-2，因不同表达水平患者均有治疗获益；T-DXd治疗TNBC前需要检测HER2，因其获益人群为HER2-Low，而在更低或无HER2表达患者中的疗效有待确认，且当前HER2免疫组化检测尚无根本性改变。此外，由于肿瘤的HER2表达存在异质性、一些基层医院不具备ISH检测技术，以及晚期再穿刺取材困难等问题^[15]；HER2-Low病理检测仍存在难点，比如IHC 0和1+的准确区分，HER2-Low的下限定义等问题仍缺乏统一标准。因此，临床中部分晚期TNBC患者可能无法获得准确的HER2状态评估以选择T-DXd治疗，而SG的治疗并不受到Trop-2限制，在简化治疗、临床普及性方面更佳。

 

 

如前所述，基于当前的循证医学证据，CBCS指南（2022年精简版）推荐SG作为mTNBC二线治疗、T-DXd作为三线治疗^[5-6]；而2023版CSCO指南将SG作为紫杉失败mTNBC患者的II级推荐^[7]，SG也是唯一获推荐治疗的新型ADC。当然，国内指南的制定同时考虑到了药物可及性等现实问题；而近期在线更新的ESMO晚期乳腺癌指南，同样体现了SG二治疗mTNBC的优选地位[15]。

 

 

ESMO指南推荐mTNBC患者一线治疗基于生物标志物进行药物选择，PD-L1+患者选择免疫治疗，gBRCAm患者选择基于铂类化疗或PARP抑制剂；无标志物的患者选择化疗。在一线治疗后，SG是二线治疗优选方案，推荐级别、证据等级均达到最高（I，A），临床获益程度评分（MCBS）也达到了4分；而SG治疗后的患者如果存在HER2-Low可选择T-DXd，没有HER2-Low可选择化疗。

 

 

新型ADC为mTNBC患者二线及以上治疗带来有显著生存获益的治疗选择，尤其是SG积累了最为充分的高质量循证医学证据，已成为国内外权威指南推荐的mTNBC二线及以上治疗优选方案。在生物标志物方面，SG治疗不需要检测Trop-2，普及性更好；T-DXd治疗mTNBC目前仅限于HER2-Low人群，但目前的HER2检测仍存在一定的挑战，包括IHC 1+和IHC 0的区别，HER2低表达下限的定义缺乏标准，HER2低表达存在明显的异质性等，均可能导致HER2检测出现偏差，因此需要更多研究结果提供更加精准、可行的治疗标志物。

 

展望未来，更多不同靶点的新型ADC将为TNBC带来更多选择；与此同时，SG和T-DXd也将探索更多元化的联合治疗方案，并布局到更加前线的治疗。SG作为当前mTNBC治疗优选ADC，已经成为众多研究性联合治疗的基础，例如III期ASCENT-04研究（NCT05382286）将探讨SG联合帕博利珠单抗一线治疗mTNBC，III期ASCENT-05研究（NCT05633654）将探讨SG联合帕博利珠单抗用于non-pCR患者的强化辅助治疗。期待这些研究能够继续拓展新型ADC的治疗场景，并进一步改善TNBC患者预后。

 

参考文献：

 

[1]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485

 

[2]Bardia A，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1071-1071.

 

[3]Bardia A，Mayer IA，Vahdat LT，et al.Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2019;380(8):741-751.doi:10.1056/NEJMoa1814213

 

[4]B.Xu，F.Ma，S.Wang，et al.Efficacy and safety of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)by baseline HER2 expression level:Subgroup analysis from a phase IIb trial.2023 ESMO Asia Congress，22MO

 

[5]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.10.013.

 

[6]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范精要版(2022年)

 

[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2023版)》.人民卫生出版社

 

[8]Modi S，Park H，Murthy RK，et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J Clin Oncol.2020;38(17):1887-1896.doi:10.1200/JCO.19.02318

 

[9]Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.doi:10.1038/s41591-023-02478-2

 

[10]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[11]Liao S，Wang B，Zeng R，et al.Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors.Drug Dev Res.2021;82(8):1096-1110.doi:10.1002/ddr.21870

 

[12]Bardia A，Tolaney SM，Punie K，et al.Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.Ann Oncol.2021;32(9):1148-1156.doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002

 

[13]Tarantino P，Viale G，Press MF，et al.ESMO expert consensus statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.Ann Oncol.2023;34(8):645-659.doi:10.1016/j.annonc.2023.05.008

 

[14]Wolff AC，Somerfield MR，Dowsett M，et al.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer:ASCO-College of American Pathologists Guideline Update.J Clin Oncol.2023;41(22):3867-3872.doi:10.1200/JCO.22.02864

 

[15]刘月平，薛卫成，杨文涛，步宏.乳腺癌HER2低表达病理检测进展及挑战[J].中华病理学杂志，2022，51(9):799-802.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220620-00542.

 

[16]ESMOMetastatic Breast Cancer Living Guideline-Triple negative Breast Cancer.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/triple-negative-breast-cancer