激素受体阳性乳腺癌（HR+）是乳腺癌主要分子亚型，以内分泌治疗为主。回顾《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》（《CSCO BC指南》），对于绝经前的HR+乳腺癌患者，指南再次强调了卵巢功能抑制（OFS）的必要性，而在临床应用中，应考量哪些决策因素？另外在晚期HR+乳腺癌的治疗中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群成为了当前芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后的唯一的高级别推荐，其背后又有那些考量？本文将就此展开讨论，希望能引起思考。
编者按：激素受体阳性乳腺癌（HR+）是乳腺癌主要分子亚型，以内分泌治疗为主。回顾《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》（《CSCO BC指南》），对于绝经前的HR+乳腺癌患者，指南再次强调了卵巢功能抑制（OFS）的必要性，而在临床应用中，应考量哪些决策因素？另外在晚期HR+乳腺癌的治疗中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群成为了当前芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后的唯一的高级别推荐，其背后又有那些考量？本文将就此展开讨论，希望能引起思考。
再读指南，重温HR阳性乳腺癌内分泌治疗格局[1]
乳腺癌已经成为全球患病率最高的癌症，也是我国女性第一高发癌症。其中HR阳性乳腺癌占比高达70%[2]，主要治疗手段为内分泌治疗，可通过多种途径降低体内的雌激素水平，进而阻断雌激素或孕激素对乳腺癌细胞的促生长作用，以遏制肿瘤细胞的生长并防止乳腺癌的复发。回顾《CSCO BC指南》，我国HR阳性乳腺癌内分泌治疗格局大致如下：
在新辅助治疗方面，对于不适合化疗或对化疗不敏感的患者，内分泌治疗是有效的选择。绝经前患者可已选择OFS+AI±CDK4/6抑制剂是方案；绝经后患者，AI±CDK4/6抑制剂、或氟维司群都是可行的治疗选择。
氟维司群在中国获批的适应症是用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。氟维司群与阿贝西利联合治疗适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。阿斯利康公司不建议您将产品用于任何未经许可的适应症、剂量等超说明书用法。如需处方，请参考产品最新详细处方资料
内分泌新辅助治疗方案
在辅助治疗方面，针对不同的绝经状态和风险分层，治疗方案也有所差异。对于绝经前的患者，治疗选择根据淋巴结阳性的数量、肿瘤的大小、等级以及Ki67指数来确，主要包括OFS+AI±阿贝西利、OFS+他莫昔芬（TAM）±阿贝西利等方案。
绝经前初治内分泌辅助治疗方案
对于绝经后患者，同样需要根据患者复发风险选择AI±阿贝西利、TAM±阿贝西利等方案。
绝经后初治内分泌辅助治疗方案
在晚期乳腺癌的解救治疗方面，需遵照患者既往治疗的不同而予以分层治疗策略。对于未经内分泌治疗或TAM治疗失败的患者，Ⅰ级推荐AI+CDK4/6抑制剂；对于AI治疗失败的患者，则Ⅰ级推荐氟维司群+CDK4/6抑制剂；对于CDK4/6抑制剂治疗失败的准则，推荐的方案包括另一种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗或其他靶向药+内分泌治疗等方案。
注：氟维司群适应症为：“在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。”阿斯利康不推荐任何未获批药品/适应症的使用。
绝经前患者OFS策略考量
对于绝经前的激素受体阳性的乳腺癌患者，OFS是内分泌治疗的重要手段之一。通过抑制卵巢产生雌激素，OFS能够有效地降低雌激素水平，从而抑制肿瘤细胞的生长，改善患者的生存情况。《CSCO BC指南2023》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2021》[3]、《NCCN乳腺癌临床实践指南2023.v4》[4]、《ESMO-ESMO BYC4指南》[5]、《2023 St.Gallen共识》[6]等国内外指南共识均推荐绝经前中高复发风险患者需使用OFS联合内分泌治疗。OFS包括手术去势、放疗去势和药物去势三种方式。其中，药物去势相较于其他两种方式具有损伤更小、副作用更低、一定程度上可逆性等优点，因此成为当前指南推荐并最常用的OFS手段。
目前国内常见的OFS药物为GnRH激动剂，包括戈舍瑞林和亮丙瑞林。其中戈舍瑞林和受体的亲和力比生理的GnRH约高100倍；亮丙瑞林和受体的亲和力比生理的GnRH约强20倍[7]。戈舍瑞林治疗3个月至2年闭经率持续接近100%，去势彻底，循证医学证据充足[8]。STO-5研究证实了术后使用戈舍瑞林可带来20年的长期获益[9]。Right Choice研究中瑞博西利+AI+戈舍瑞林较化疗可延长近一年的中位无进展生存期(mPFS，24.0个月vs 12.3个月;HR=0.54;95%CI，0.36-0.79;P=.0007)，进展或死亡风险减少46%[10]。进一步证实了戈舍瑞林临床用药的长期获益。在安全性方面，WHO在1998-2010年于全球97个国家收集了GnRHa类药物治疗后发生免疫系统异常的病例报告共160例，包括多种OFS药物，其中戈舍瑞林的超敏反应报告了21例，亮丙瑞林的超敏反应报告了66例[11]。
在用药时间方面，《2023 St.Gallen共识》强调对于绝经前中高风险HR阳性的患者，应接受包含OFS的内分泌治疗。内分泌治疗持续时长与肿瘤分期、分级、治疗耐受性以及患者意愿相关。对于1期ER+/HER2-乳腺癌患者，88.24%的专家支持辅助治疗持续时间为5年；对于2期ER+/HER2-淋巴结阳性患者，68%的专家支持辅助治疗持续时间为7~8年；对于3期ER+/HER2-乳腺癌患者，68.63%的专家支持辅助治疗持续时间为10年。
指南建议氟维司群+CDK4/6抑制剂作为AI治疗进展后的高级别推荐方案
与2022年《CSCO BC指南》相比，2023版指南针对AI治疗后HR阳性晚期乳腺癌患者的建议发生了重要变化。西达本胺联合AI的推荐地位降级，而氟维司群联合CDK4/6抑制剂被确认为当前唯一的1级推荐。这一变更主要基于循证医学的坚实证据，以及医保和药物可及性的现实考量。
在循证医学证据方面，MONARCH 2[12]等研究均证实了氟维司群联合CDK4/6抑制剂在晚期HR阳性乳腺癌患者中的卓越效果。在药物可及性方面，2022年中国新医保政策执行后，氟维司群实现了全面医保，极大提升了其在我国的可及性，从而成为了我国指南推荐的优选方案。
由此可见，肿瘤治疗方案的临床应用需充分结合我国国情，充分考量药物的循证医学证据及可及性，方可为患者提供更贴切需求的治疗方案。
参考文献
[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社
[2]Zhu X，Ying J，Wang F，Wang J，Yang H.Estrogen receptor，progesterone receptor，and human epidermal growth factor receptor 2 status in invasive breast cancer:a 3，198 cases study at National Cancer Center，China.Breast Cancer Res Treat.2014;147(3):551-555.
[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.10.013.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Breast Cancer Version 4.2023—March 23，2023
[5]Paluch-Shimon S，Cardoso F et al，ESO-ESMO 4rd International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women(BCY4)，Annals of Oncology(2020)
[6]Burstein HJ，Curigliano G，Thürlimann B，et al，Panelists of the St Gallen Consensus Conference.Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer:the St.Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021.Ann Oncol.2021 Oct;32(10):1216-1235.
[7]马华梅.儿童性早熟药物治疗进展[J].中华实用儿科临床杂志，2011，26(8).
[8]Bernhard J，Zahrieh D，Castiglione-Gertsch M，et al.Adjuvant chemotherapy followed by goserelin compared with either modality alone:the impact on amenorrhea，hot flashes，and quality of life in premenopausal patients--the International Breast Cancer Study Group Trial VIII[published correction appears in J Clin Oncol.2007 Mar 20;25(9):1154].J Clin Oncol.2007;25(3):263-270.
[9]Pan H，Gray R，Braybrooke J，et al，EBCTCG.20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years.N Engl J Med.2017 Nov 9;377(19):1836-1846.
[10]Lu YS，Mohd Mahidin BEL，Azim H，et al.Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2−advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.2022 SABCS.GS1-10.
[11]Lüchinger AB，Mijatovic V，Rustemeyer T，Hompes PG.Anaphylactic reaction to different gonadotropin-releasing hormone agonists for the treatment of endometriosis.Am J Med Sci.2011;341(3):240-242.
[12]Sledge GW Jr，Toi M，Neven P，et al.The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive，ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2:A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2020 Jan 1;6(1):116-124.
审批号：CN-125449
截止时间2024-12-8
声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
京公网安备 11010502033352号