HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，对于早期乳腺癌患者，辅助内分泌治疗必不可少，然而内分泌耐药仍是治疗中需要面临的巨大挑战。内分泌耐药的主要机制之一是PI3K信号通路异常。2023年SABCS大会公布的INAVO120研究是首个针对内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-局晚或转移性乳腺癌患者一线治疗的III期研究，证实了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的有效性和安全性，这一新组合将成为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的新选择，有望改变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的格局，使晚期乳腺癌治疗进入一线精准治疗新时代。本刊特邀INAVO120研究的PI之一、中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授，围绕HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略进行深入点评。
编者按：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，对于早期乳腺癌患者，辅助内分泌治疗必不可少，然而内分泌耐药仍是治疗中需要面临的巨大挑战。内分泌耐药的主要机制之一是PI3K信号通路异常。2023年SABCS大会公布的INAVO120研究是首个针对内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-局晚或转移性乳腺癌患者一线治疗的III期研究，证实了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的有效性和安全性，这一新组合将成为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的新选择，有望改变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的格局，使晚期乳腺癌治疗进入一线精准治疗新时代。本刊特邀INAVO120研究的PI之一、中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授，围绕HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略进行深入点评。
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肿瘤瞭望：本次SABCS大会中，针对新型PI3Kα抑制剂Inavolisib的首项III期研究INAVO120公布了阳性结果，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群取得了令人振奋的生存获益。在疗效之外，研究结果也展示了良好的安全性，不良反应可管理。您作为INAVO120研究的PI，应该对此深有体会，请您谈谈这方面的看法。
王晓稼教授：INAVO120研究在本次SABCS大会上备受关注，作为一项重要的研究，探讨了内分泌耐药的乳腺癌患者的后续理想治疗方案。目前临床部分晚期乳腺癌一线芳香化酶抑制剂（AI）治疗时出现进展，约40%的HR+/HER2-BC患者携带PIK3CA基因突变。对于这部分患者，如果仅用常规内分泌治疗效果不佳，前期AI进展后用AI或氟维司群效果也不佳，AI疗效很差，氟维司群可能有效，但没有突变会更好。加入CDK4/6抑制剂后，部分患者也会出现PI3K信号通路突变。对于这部分一线治疗的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可能并不足够。虽然这种联合治疗可以提供一定的缓解效果，但对于已经获得PI3K信号通路突变的患者，其PFS可能并不会得到显著改善。
在INAVO120研究中，加入了新型高选择性的PI3Kα抑制剂Inavolisib的策略非常可取。特别是对于经组织或ctDNA检测确定的PIK3CA突变的患者，在原来的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗基础上，再加入新型小分子Inavolisib。结果显示PFS显著获益，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组与对照组的中位PFS分别15个月与7.3个月，绝对延长了7.7个月，具有统计学意义和临床意义的改善。
在安全性方面，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组表现出良好的安全性，不良反应与已知的安全性特征一致，没有观察到新的安全信号。两个组的所有级别不良事件发生率相当，试验组常见的不良反应为口腔炎、粘膜炎和高血糖，副反应谱相对可耐受。与以往泛PI3Kα抑制剂上市时的耐受较差的不良反应相比，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组的不良反应谱明显更为温和，患者耐受性更好。这种治疗策略对于今后这类人群的治疗具有很好的前景。
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肿瘤瞭望：内分泌耐药仍是HR+/HER2-乳腺癌治疗的一个很大的挑战，这项研究结果为内分泌耐药的人群带来了新的希望；从研究设计与入组人群方面，INAVO120研究有哪些特点与亮点？请您谈谈您的看法。
王晓稼教授：CDK4/6i联合氟维司群是目前针对内分泌耐药患者的标准治疗方案。INAVO120研究采用了Inavolisib联合CDK4/6i及氟维司群的三联方案，且以标准治疗方案CDK4/6i＋氟维司群为对照的设计，这样的研究设计更具有临床意义。此外，研究入组人群具有代表性，内分泌治疗继发耐药患者占绝大部分，整体上是一个非常科学严谨的临床研究。
INAVO120研究的结果显示，Inavolisib联合CDK4/6i及氟维司群的三联方案极大改善了内分泌耐药人群的生存获益。可以认为，INAVO120研究的结果具有里程碑意义，为乳腺癌内分泌治疗提供了新的思路和方向。这一理想的结果与Inavolisib药物针对PI3K信号通路异常的机制密切相关，也与其口服剂型有关。在既往的乳腺癌内分泌治疗中，除了卵巢功能抑制剂和氟维司群针剂外，大部分内分泌治疗药物都是口服制剂。特别是现在，研发口服制剂的趋势日益明显，与内分泌治疗是理想的搭配。如果将口服药物组合为一联、二联到三联的方案，将会大大提升患者的便利性，同时也提高了治疗的依从性。这种组合方案的管理也会更加方便，对于患者来说无疑是一种非常好的选择。
患者特征方面，该研究纳入的325例绝经后/绝经前女性或男性患者，经过组织或ctDNA检测确定了PIK3CA突变。这些患者在接受辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内出现了疾病复发或进展，且之前未接受过针对局晚/转移性疾病的全身治疗。目前，一线治疗是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但有很多继发性耐药患者。因此，联合使用Inavolisib可以更加延长PFS，这对于一线治疗提前进展的患者具有重要意义。研究人群中，内分泌治疗继发耐药的患者约占70%左右，这很适合目前内分泌耐药患者的治疗需求。此外，样本中亚洲人群的占比，无论是对照组还是研究组，都超过1/3。这些患者特征特别是内分泌耐药率都有很好的代表性，因此研究数据对于亚太地区和中国患者的意义非常显著，也使得Inavolisib有望提前报批。一旦Inavolisib获批上市，将会改变这类人群的治疗格局，为患者提供更好的治疗选择。
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肿瘤瞭望：您觉得该研究结果对临床诊疗具有哪些价值，在临床应用中还需要做好哪些准备？
王晓稼教授：目前，国内CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗已经成为常规治疗方案，并已纳入医保。然而，研究入组时会与临床常规发生一些冲突，许多患者可能只了解到CDK4/6抑制剂加内分泌治疗，此外临床对PI3K信号通路突变的认识不够清楚和充分。虽然报告显示CDK4/6抑制剂一线治疗PFS达到了20多个月，但实际上，早期应用AI导致一线PFS仍存在一些挑战。PI3K信号通路突变的比例较高，目前已达40%。对于这部分患者，如果不提前加入新型PI3Kα抑制剂，PFS可能会受到影响，因此这方面还需要提高认识。目前最大的问题是检测问题。由于PI3K信号通路检测在一线治疗中的普及率较低，不能充分发现这部分患者，成为治疗方案应用的瓶颈。
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肿瘤瞭望：最后，请您做个小结，谈谈对于HR+/HER2-乳腺癌的治疗展望。
王晓稼教授：HR+/HER2-乳腺癌的一二线治疗已经取得了显著的进展，PFS得到了很好的延长，不再是既往的一年左右。然而，选择CDK4/6抑制剂也给患者带来了一些问题。CDK4/6抑制剂耐药后的PFS基本都在一年以内，尽管可以选择其他治疗手段，但效果并不理想。因此，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗，CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择也是临床亟需解决的问题。幸运的是，现在有很多研究正在进行个体化的选择，寻找是否有更好的靶点和相应的靶向药物进行组合。在本次SABCS大会上，就有很多专门研究发现了很多新的靶点，相关的药物也在进行尝试中。我们相信，不久的将来，CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者的PFS可以延长至一年以上。我们将继续关注相关研究进展，为患者提供更好的治疗选择。
王晓稼教授
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院
乳腺内科主任医师博士生及博士后导师
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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