乳腺癌是威胁女性健康的最常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升。HER2是一种可操作性强、敏感度高的治疗靶点，它的发现是治疗高侵袭性HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）的重大突破。《Nature Reviews Drug Discovery》的一篇综述讨论了目前HER2阳性乳腺癌的诊断标准、耐药机制、治疗方法和药物以及未来的发展方向。
编者按：乳腺癌是威胁女性健康的最常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升。HER2是一种可操作性强、敏感度高的治疗靶点，它的发现是治疗高侵袭性HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）的重大突破。《Nature Reviews Drug Discovery》的一篇综述讨论了目前HER2阳性乳腺癌的诊断标准、耐药机制、治疗方法和药物以及未来的发展方向。
当前HER2+BC的标准治疗策略
HER受体由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。配体与HER蛋白结合会导致这些受体的同源二聚化或异源二聚化，从而激活下游信号通路，促进细胞分裂和生长，抑制细胞凋亡[1]。HER2没有已知的专属配体，其他HER蛋白如HER3是首选二聚化伴侣[2]。根据美国临床肿瘤肿瘤学会/美国病理学学会（ASCO/CAP）指南，可根据免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）诊断HER2过表达，并以此为指导选用靶向HER2的治疗药物。自1998年曲妥珠单抗获批应用与HER2+BC以来，已有多种药物陆续获批，包括其他大分子单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）等（见图1）。
图1乳腺癌抗HER 2治疗发展
抗HER2靶向治疗耐药机制
抗HER2治疗的耐药机制复杂多样。曲妥珠单抗耐药的常见原因之一是HER家族受体的不完全抑制，可通过抗HER2双靶治疗或具对HER2低表达有效的抗HER2 ADC来克服此类耐药作用。此外，HER2激活突变、p95HER2和Δ16HER2导致的HER2表位缺失或掩蔽也会造成抗HER2靶向治疗耐药（图2）。
图2 HER2靶向治疗耐药机制
新一代抗HER2治疗药物发展
1.单克隆抗体
常用的单克隆抗体有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和玛格妥昔单抗。HER2-HER3二聚体的破坏可有效阻止HER2驱动的信号传导，这也是帕妥珠单抗主要机制之一[3]。HER3是HER2首选的二聚体伴侣，过去十年已经对几种靶向HER3的单克隆抗体进行了探索，包括靶向HER3胞外结构域（ECD）的Seribantumab和Patritumab、提高抗体介导的细胞毒效应（ADCC）的鲁妥珠单抗（Lumretuzumab）和TrasGex、或非活性构象的HER3陷阱如衣更妥单抗（elgemtumab）。尽管此类药物已显示了初步活性，但在当前抗HER2治疗较高的标准下，大多数药物终止了开发或转而向ADC领域拓展。
2.抗体偶联药物（ADC）
ADC最初设计目的是将化疗的细胞毒作用靶向引导至特定的肿瘤细胞。ADC通过连接子将靶向性抗体与细胞毒性药物（有效载荷）共价结合，既能直接作用于肿瘤细胞表面受体发挥ADCC效应，又能在肿瘤细胞内化后释放有效载荷发挥细胞毒作用，甚至细胞毒载荷渗透至肿瘤细胞周围发挥旁观者效应，导致肿瘤细胞死亡。常用的ADC包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG），此外还有十几种HER2靶向ADC处于临床开发阶段，它们在有效载荷、连接子、靶向HER2表位、药物抗体比（DAR）方面有所不同（见表1）。
表1正在开发的抗HER ADC
3.酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
抗HER2 TKIs是以肿瘤细胞内HER2信号转导通路中催化激酶域为靶点的小分子药物，可与ATP竞争，阻断磷酸化并激活下游信号级联反应。常用的抗HER2 TKIs有拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼）等。因此类药物具有透过血脑屏障的特性，临床中备受青睐，如今，数种抗HER2 TKIs正在开发中，如DZD1516、BDTX-189等（见表2）。
表2正在开发的抗HER2 TKIs
4.双特异性抗体
双特异性抗体可以针对两个不同的结合位点，或靶向同一抗原上的两个不同表位。由于双特异性抗体可设计为一个结合位点为特异性靶点，另一个位点为产生协同效应的免疫靶标，因此双特异性抗体的用途非常广泛。目前在研的双特异性抗体包括靶向HER2 ECD IV和HER2二聚体ECDⅡ的Zanidatamab(ZW25)、靶向HER2和NRG1融合蛋白的Zenocutuzumab(MCLA-128)、靶向HER2结构域Ⅱ和结构域IV的KN026等。
5.靶向蛋白质降解剂
靶向蛋白质降解利用天然蛋白质降解系统达到治疗目的。近期开发的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是由两个配体通过连接子连接而成的异质双功能分子，表现出一种催化型的作用机制，并已显示出临床疗效。通过将靶向蛋白降解物与HER2特异性抗体结合，可产生抗体-新降解物偶联物(AnDC)，进而选择性地降解HER2表达细胞。ORM-5029则是通过帕妥珠单抗将催化GSPT1蛋白降解剂(SMol006)递送到HER2表达的肿瘤细胞，在被内吞后对细胞产生降解作用，杀死肿瘤细胞。目前，ORM-5029已显示出与其他GSPT1降解剂和抗HER2 ADC相当作用效果[4]。
6.靶向HER2的癌症疫苗
癌症疫苗旨在激发患者自身的免疫系统，通过刺激CD+8和CD4+T细胞对肿瘤特异性抗原的反应，来识别和杀灭肿瘤细胞[5]。正在设计的针对HER2的癌症疫苗包括多肽疫苗、蛋白质疫苗、细胞疫苗、树突细胞（DC）疫苗、基于DNA或病毒的重组疫苗（表3）。
表3抗HER2乳腺癌疫苗
7.免疫检查点抑制剂(CPIs)
免疫检查点抑制剂(CPIs)通过诱导免疫系统攻击癌细胞，从而实现持久治疗，从而改变了实体瘤(例如黑色素瘤和肺癌)的治疗格局。尽管PD-L1在乳腺癌的表达水平很高，但CPI在HER2+BC中的疗效并不理想。放射治疗(RT)可通过改变肿瘤微环境（TME）、暴露肿瘤抗原、诱导抗炎反应等发挥免疫刺激作用[6]，因此在CPI联合RT可能会增强疗效(见图3)。目前大多数RT联合CPI的研究仅限于HER2−或TNBC患者，HER2+BC的研究相对较少。
图3 RT+CPIs
8.双特异性抗体衔接子(BiTEs)
BC对免疫治疗不敏感可能是因化疗形成的免疫抑制TME所致，转移性肿瘤MHC I类分子的丢失会导致靶向BC特异性抗原的T细胞库克隆的减少或延迟恢复[7]。新型双特异性抗体(BsAb)可以通过同时结合肿瘤特异性抗原和免疫细胞来克服这一屏障，从而导致肿瘤细胞死亡。HER2是这此类BsAb常用的抗原。双特异性T细胞衔接子(BiTEs)使用针对CD3和HER2的BsAb，将T细胞靶向运送HER2表达的肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用(见图4)。BiTE的优势在于T细胞的激活不依赖于抗原特异性，并且大部分T细胞被激活。
图3 HER2-CD3双特异性抗体衔接子的结构和作用机制
9.抗体-免疫刺激偶联物(ISACs)
抗体-免疫刺激偶联物(ISACs)将免疫刺激剂羽肿瘤特异性抗体共价结合，可触发先天性和适应性免疫系统的靶向肿瘤依赖性激活，从而根除肿瘤（图5）[8]。如BDC-1001由不可裂解的连接子将TLR7/8激动剂与曲妥珠单抗类似物共价结合，同时存在曲妥珠单抗介导的直接抗肿瘤作用、由TLR7/8激动剂激活髓系抗原呈递细胞（APC）后对HER2过表达细胞是吞噬和消除作用。本质上，ISACs通过局部刺激免疫系统将TME从“冷”变“热”，从而发挥免疫治疗效果。表3列出了其他正在开发曲妥珠单抗及其类似物与TLR7/8偶联的ISACs。
表格3正在开发的HER2+BC ISACs
图5 ISACs的作用机制
10.工程化毒素体(ETBs)
工程毒素体(ETBs)是一种结合了抗体特异性和细菌毒素细胞破坏机制的新型免疫毒素（图6）。MT-5111将去免疫ETB融合到HER2抗体产生了新的作用机制，通过酶促作用和永久性核糖体破坏作用直接杀伤细胞，从而潜在地绕过抗HER2 TKIs、ADC或抗体等的耐药机制[9]。
图6工程化毒素体作用机制
11.CAR-M和CAR-NK疗法
嵌合抗原受体(CARs)是一种结合抗体特异性和T细胞下游信号的工程分子，是细胞免疫疗法的一个关键类别。尽管FDA批准的CAR-T疗法可用于血液系统恶性肿瘤，但由于需要主动运输和渗透才能使T细胞送至TME，故其在实体肿瘤中的应用存在阻碍。将免疫细胞予以替换是一种有效的改进途径。CAR-Ms（如CT-0508）可将旁观免疫抑制的M2巨噬细胞转化为促炎的M1巨噬细胞，上调APC机制，并通过激活未成熟的DCs、募集活化的CD8 T细胞改写TME，从而增强抗肿瘤反应（图7）。CAR-NK细胞（如CT-179）可作为针对肿瘤相关抗原(TAAs)的受体，将效应NK细胞靶向募集至特定肿瘤细胞，进而通过多种机制产生细胞毒性，且不会诱发细胞因子风暴(CRS)，又因为它们可以来源于外周血细胞、干细胞或NK-92细胞系，因此可能较CAR-T更具优势[10]。
图7 CAR-M作用机制
结论
HER2作为乳腺癌的治疗靶点，针对其开发的抗肿瘤药物使患者的生存率得到了前所未有的提高。随着人工智能、CRISPR-Cas9、单细胞测序、空间转录组学、空间蛋白质组学和诊疗学等的新技术的发展，新药开发也在不断进步，将为患者带来更多治疗选择和临床获益。
文章来源：Swain SM，Shastry M，Hamilton E.Targeting HER2-positive breast cancer:advances and future directions.Nat Rev Drug Discov.2023;22(2):101-126.doi:10.1038/s41573-022-00579-0
参考文献：
[1]Tebbutt，N.，Pedersen，M.W.&Johns，T.G.Targeting the ERBB family in cancer:couples therapy.Nat.Rev.Cancer 13，663e73(2013).
[2]Baselga，J.&Swain，S.M.Novel anticancer targets:revisiting ERBB2 and discovering ERBB3.Nat.Rev.Cancer 9，463–475(2009)
[3]Holbro，T.et al.The ErbB2/ErbB3 heterodimer functions as an oncogenic unit:ErbB2 requires ErbB3 to drive breast tumor cell proliferation.Proc.Natl Acad.Sci.USA 100，8933–8938(2003).
[4]Palacino，J.et al.ORM-5029:A first-in-class targeted protein degradation therapy using antibody neodegrader conjugate(AnDC)for HER2-expressing breast cancer.Cancer Res.82(Suppl.4)，Abstr.3933(2022).
[5]Solinas，C.，Aiello，M.，Migliori，E.，Willard-Gallo，K.&Emens，L.A.Breast cancer vaccines:heeding the lessons of the past to guide a path forward.Cancer Treat.Rev.84，101947(2020).
[6]Nguyen，A.T.，Shiao，S.L.&McArthur，H.L.Advances in combining radiation and immunotherapy in breast cancer.Clin.Breast Cancer 21，143–152(2021).
[7]Messaoudene，M.et al.T-cell bispecific antibodies in node-positive breast cancer:novel therapeutic avenue for MHC class I loss variants.Ann.Oncol.30，934–944(2019).
[8]Le Blanc，H.et al.Systemically administered HER2-targeted ISACs provoke a rapid，local response that engages the innate and adaptive arms of the immune system to eradicate tumors in preclinical models.J.Immunother.Cancer 8(Suppl.3)，Abstr.605(2020).
[9]Wainberg，Z.A.et al.Phase 1 study of the novel immunotoxin MT-5111 in patients with HER-2+tumors.Cancer Res.81，CT130(2021).
[10]Marofi，F.et al.CAR-NK cell:a new paradigm in tumor immunotherapy.Front.Oncol.11，673276(2021).
审批编号CN-126925，有效期至2024-12-17
声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
京公网安备 11010502033352号