由于HER2阳性(HER2+)乳腺癌(BC)对靶向抗HER2治疗表现出了不同的反应，本研究对此展开深入探索，旨在探讨此类差异及其潜在的分子机制。本研究纳入多个大型队列研究10139例患者，排除无免疫组化（IHC）评分和/或基因扩增状态患者后，共7390例患者进入最终分析，评估HER2表达水平与新辅助治疗、辅助治疗预后相关性，并分析了差异基因表达(DGE)特点。

 

本研究人口学和病理特征如图1。在整个队列中，HER2基因拷贝数中位数为2.0(范围0.8-440)，HER2/CEP17比值为1.5(范围0.42-32)。当HER2+BC按IHC分级时，在HER2 IHC 3+的HER2基因拷贝数中位数为9.0(范围2-440)，HER2/CEP17比值中位数为4.0。在HER2 IHC 2+/扩增中，HER2基因拷贝数中位数为4.4(范围为1.7-370)，HER2/CEP17比值为2.3。80%的HER2 IHC 2+和60%的HER2 IHC 3+为ER阳性。

 

图1.基线特征

 

HER2 IHC 3+与肿瘤大小、肿瘤分级、诺丁汉预后指数（NPI）高危组、淋巴结（LN）阳性、ER和PR阴性等侵袭性肿瘤行为特征显著相关(P<0.001)。如图2，当将IHC 3+肿瘤与IHC 2+/扩增BC进行比较时，这些关联仍然存在。

 

图2.临床病理参数与HER2 IHC评分的相关性。

 

HER2 IHC 3+较HER2+/扩增与HER2富集(HER2-E)分子亚型相关性更显著(64%vs 25%，P<0.001)。相比之下，并未检测到HER2基因拷贝数或HER2/CEP17比值与HER2-E分子亚型的相关性。此外，当将HER2基因扩增水平较高(≥9.0拷贝)的HER2 IHC 2+与HER2 IHC 3+进行比较时，HER2-E分子亚型和HR阴性与HER2 IHC 3+类型的相关性仍然具有统计学意义(P=0.01，ER P=0.03和PR P=0.008)。

 

本研究对不同HER2+类型对新辅助治疗的不同反应进行了分析。总体而言，乳腺癌新辅助治疗队列的病理完全缓解（pCR）率为26%，而HER2+乳腺癌新辅助治疗的pCR率为36%。在HER2分层方面，HER2 IHC 3+的pCR率显著高于IHC 2+/扩增(57%vs 22%，P<0.001)。在HER2+队列中，HER2基因拷贝数水平低(<9.0)或高(≥9.0)对pCR率无显著影响(P=0.13)；HER2/CEP17比值2.0（含）-4.0或≥4.0对pCR亦无影响。此外，HER2 IHC 2+肿瘤伴高HER2基因扩增患者较所有HER2 IHC 3+（基因扩增高或低）pCR率显著更低(17%vs 57%，P=0.001)。在HER2表达全谱中，pCR与HER2/CEP17比值呈正相关(P=0.003)，但IHC 2+/扩增患者中不存在显著性(P=0.5)。

 

在HER2+患者中，ER高表达肿瘤与较低的pCR率（pCR率33%）显著相关。在HER2 IHC 3+患者中，ER状态与pCR率无相关性；在HER2 IHC2+/扩增患者中，ER-与pCR率升高显著相关(P<0.05)。IHC2+/扩增人群与HER2 IHC 3+人群相比，新辅助化疗（NACT）后的pCR为13%vs 39%；抗HER2治疗后，pCR率分别增加了21%vs 57%。

 

如图3，HER2 IHC 3+(OR，18.00；95%Cl，89.07-2.66；P=0.004)、肿瘤组织学分级(OR，3.12；95%Cl，1.60-6.00；P=0.001)和ER状态(OR，0.35；95%CI，0.18-0.67；P=0.001)均为pCR的独立预测因子。

 

图3.HER2 IHC 3+与IHC2+/扩增的pCR多因素分析

 

在未接受抗HER2治疗的患者中，HER2 IHC 3+BC患者的平均乳腺癌特异生存期(BCSS=84个月)明显短于IHC 2+/扩增患者(119个月)，P=0.01。抗HER2治疗后，HER2 IHC 3+患者的平均BCSS增加至110个月，接近IHC 2+/扩增患者(P=0.23)。在HER2 IHC 3+BC患者中，在辅助化疗的基础上加用抗HER2治疗显著提高了10年BCSS率（P<0.001）和10年无远端转移生存率（DMFS）(P=0.006)；但在HER2 IHC 2+/扩增肿瘤患者中，加用抗HER2治疗并无显著差异(P=0.08和P=0.14)。在根据ER表达分层方面，ER-的HER2 IHC2+/扩增患者加用抗HER2治疗后BCSS得到改善(P=0.02)，ER+HER2 IHC 2+/扩增患者组BCSS并无改善(P=0.47)；而HER2 IHC 3+患者在ER-和ER+组BCSS均得到改善(ER-P<0.001，ER+P=0.005)。ER阳性显著降低了HER2 IHC 2+/扩增患者对抗HER2治疗的反应，但并不影响HER2 IHC 3+患者。

 

图4.HER2 IHC 3+与IHC2+/扩增患者加用抗HER2辅助治疗的效果

 

本研究还分析了HER2+不同分类的分子特征及其对治疗反应的影响。如图5，HER2 IHC 3+较HER2 2+/扩增的HER2致癌信号通路基因显著富集；但这些基因在HER2蛋白的差异表达(如2+/扩增和2+/非扩增)并不显著。HER2 IHC 3+和2+/扩增组对曲妥珠单抗耐药基因的差异分析发现82个基因，其中50个基因在IHC 2+/扩增中显著上调。通过在线数据库测试这些基因的预测有效性，在HER2+BC中，有12个基因与抗HER2治疗non-pCR显著相关。此外，如图6，与HER2 IHC 3+相比，HER2 IHC 2+/扩增组中ER信号通路基因显著富集(P=0.008)。

 

图5.HER2+IHC亚型间HER2致癌信号通路基因差异表达分析的工作流程

 

图6.ER信号基因在HER2+IHC亚型中的分布及其对抗HER2治疗反应的影响

 

 

HER2+BC患者对抗HER2治疗的反应并非一成不变^[4][5]，HER2蛋白质表达以及HER2基因扩增水平是否为其关键驱动因素仍有待证实。尽管大多数抗HER2治疗针对HER2蛋白，并对IHC 0或1+无反应，但HER2 IHC与HER2基因拷贝数之间存在高度一致性，并在ISH阴性患者中也未观察到应答。此外，HER2 IHC 3+与高HER2基因扩增水平之间存在极好的相关性^[6][7]，因此大多数HER2基因高水平扩增患者对抗HER2治疗反应良好。

 

此项研究中HER2+BC患者对新辅助抗HER2治疗的总体pCR率为36%。当根据IHC分类时，HER2 IHC 3+较HER2 IHC 2+/扩增患者的pCR率更高，该研究结果与HERA研究和N9831研究相似，从而得出HER2/CEP17比率和HER2基因拷贝数与患者预后无关的结论^[8][9][10]，并再次证实HER2蛋白过表达是抗HER2治疗反应的强力预测因子^[8，11-17]。

 

HER2蛋白过表达与抗HER2治疗反应之间的更强相关性亦反映了HER2的致癌途径是由HER2蛋白过表达驱动的，而不仅仅是独立于HER2蛋白水平的HER2基因拷贝数。因此，如HER2 IHC 2+/扩增这种HER2蛋白表达不确定的患者，对靶向HER2的治疗反应是有限的，是否联合抗HER2治疗并不影响预后。本项研究再次证实了抗HER2靶向治疗的反应与内在分子亚型密切相关。本研究也发现HER2-E亚型与HER2 IHC 3+显著相关，在相同的背景下，HER2 IHC 3+较HER2 IHC 2+/扩增人群中负责HER2致癌信号通路的基因差异表达更为显著。

 

此外，本研究进行的DGE分析显示，HER2 IHC 2+/扩增乳腺癌以ER+居多，更丰富的ER信号通路及其相关基因如ESR1和BCL2造成了治疗的复杂与困难，目前暂无确切疗法对该亚型所有患者都有效。

 

总之，在HER2+BC中，HER2蛋白过表达（IHC3+）是HER2致癌途径的主要驱动因素，也是抗HER2治疗反应的主要预测因素。在HER2表达不明确的BC中，ER信号通路可能更占优势，故应考虑基于免疫组化分类的个体化治疗，并进一步探索抗体偶联药物的潜在可能。

 

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

 

文章来源：

 

Atallah，N.M.，Alsaleem，M.，Toss，M.S.et al.Differential response of HER2-positive breast cancer to anti-HER2 therapy based on HER2 protein expression level.Br J Cancer 129，1692–1705(2023).https://doi.org/10.1038/s41416-023-02426-4

 

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