2023年，中国乳腺癌基础研究领域在国际上报道了一系列引人注目的研究成果，为乳腺癌的机制研究和临床转化提供了崭新的视角和方向。在近日举行的2023年SIBCS大会上，昆明医科大学生物医学工程研究院院长、云南省肿瘤医院副院长陈策实教授带来了《2023中国乳腺癌基础研究进展》的精彩报告，从肿瘤干细胞、转移、免疫、耐药、代谢、新靶点、新技术和药物等七个方向回顾性地总结了我国2023年乳腺癌基础研究进展。《肿瘤瞭望》整理如下，以飨读者。
编者按：2023年，中国乳腺癌基础研究领域在国际上报道了一系列引人注目的研究成果，为乳腺癌的机制研究和临床转化提供了崭新的视角和方向。在近日举行的2023年SIBCS大会上，昆明医科大学生物医学工程研究院院长、云南省肿瘤医院副院长陈策实教授带来了《2023中国乳腺癌基础研究进展》的精彩报告，从肿瘤干细胞、转移、免疫、耐药、代谢、新靶点、新技术和药物等七个方向回顾性地总结了我国2023年乳腺癌基础研究进展。《肿瘤瞭望》整理如下，以飨读者。
一、肿瘤干细胞
中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT）上发表《胞外机械压力通过整合素-DDR信号调控乳腺癌细胞干性和静息》，报道了胞外机械压力可以促进乳腺癌细胞干性和静息维持，并提出了在预测乳腺癌临床预后方面利用胞外基质（ECM）特征的新方法。
中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）发表《一个可以消除三阴性乳腺癌中ALDH+干细胞的治疗靶点——KK-LC-1》，证明了小分子抑制剂Z839878730（Z8）通过重新激活Hippo通路并降低三阴性乳腺癌（TNBC）ALDH+细胞的干性和存活能力，从而抑制TNBC肿瘤生长。
复旦大学肿瘤医院柳素玲教授和张璐教授团队在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT）上发表《癌细胞来源CCL20诱导的PMN-MDSCs通过CXCL2-CXCR2促进乳腺癌细胞干性》，阐明了CCL20通过其受体CCR6活化MDSCs，然后产生CXCL2激活CXCR2/NOTCH1/HEY1信号通路促进ALDH+MET样乳腺癌干细胞富集。
昆明医科大学生物医学工程研究院/云南省肿瘤医院陈策实教授团队在《诊断治疗学》（Theranostics）杂志发表《抑制KLF5能增强CD8+T细胞依赖的抗肿瘤免疫以提高抗PD1疗效》，报道了TNBC中KLF5直接激活COX2和mPGES1基因转录导致肿瘤免疫抑制微环境，而抑制KLF5和COX2均能强化PD1抗体的疗效；同时，基于KLF5、COX2以及免疫相关标志蛋白构建了独立预测TNBC患者预后的模型。
中国科学院昆明动物研究所蒋德伟教授和昆明医科大学生物医学工程研究院/云南省肿瘤医院陈策实教授团队在《国际生物科学杂志》（International Journal of Biological Sciences，IJBS）上发表《靶向KLF5-EphA2轴能抑制基底样乳腺癌干细胞并克服化疗抵抗》，报道了炎症刺激或化疗药物诱导KLF5-EphA2轴表达和EphA2磷酸化活化，EphA2抑制剂ALW-II-41-27可增加化疗药物顺铂和紫杉醇的抗肿瘤效果。
二、转移
中国科学院上海药物研究所丁健院士团队在STTT上发表《组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过提高NEDD9表达促进乳腺癌转移》，证明FAK抑制剂可以逆转由于泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）引起NEDD9上调导致的乳腺癌转移，这可能为乳腺癌提供潜在的联合治疗方案。
中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏教授与山东大学齐鲁医院杨其峰教授合作在《细胞研究》（Cell Research）上发表《SCUBE2通过调节免疫抑制性成骨细胞介导腔面型乳腺癌的骨转移》，阐明了腔面型乳腺癌分泌的SCUBE2激活SHH促进成骨分化进而抑制NK细胞活化，促进乳腺癌骨转移的新机制，为转移治疗提供了新的候选靶向途径。
大连理工大学刘宇博教授团队在《科学进展》（Science Advances）上发表《FOXA1的O-GlcNAcylation修饰介导其转录开关功能来调控乳腺癌转移》，报道了O型糖基化改变FOXA1与互作蛋白结合偏好，招募MECP2沉默一系列基因表达，促进乳腺癌细胞转移能力。
四川大学华基础医学院与法医学院周西坤教授在STTT发表《慢性肺部细菌感染通过CCL2招募中性粒细胞促进乳腺癌肺转移》，将细菌免疫交流与乳腺癌肺转移联系起来，并将MHCIIhi中性粒细胞定义为慢性感染和肿瘤转移之间的主要介导因素之一。
中山大学李隽教授在《癌症研究》（Cancer Research）发表《CircMMP2(6，7)协同β-catenin和PRMT5破坏骨骼稳态并促进乳腺癌骨转移》，揭示了circMMP2(6，7)在破坏骨骼稳态方面的作用和新机制，并验证了PRMT5抑制剂GSK591能干预该过程。
三、肿瘤免疫
华中科技大学同济医院周晓曦教授团队在《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，JITC）发表《CAR-T细胞靶向tmTNFα与抗PD-1单抗联合治疗乳腺癌》，表明CAR-T细胞靶向tmTNFα抗肿瘤疗效良好，但同时会诱导TNBC细胞中PD-L1表达，所以联合抗PD-L1/PD-1可显著增强抗肿瘤疗效。
厦门大学刘文教授团队在《发育细胞》（Developmental Cell）上发表《内质网的含JmjC结构域蛋白JMJD8通过STING促进免疫逃避和乳腺癌肿瘤生长》，揭示了JMJD8通过结合STING以干扰STING与TBK1相互作用从而抑制I型干扰素通路激活的分子机制，干预JMJD8联合化疗或免疫治疗能协同抑制肿瘤生长；同时在《欧洲分子生物学学会杂志》（The EMBO Journal）上发表《CircPVT1通过靶向ESR1和MAVS促进ER阳性乳腺癌和耐药》，揭示了CircPVT1通过结合MAVS抑制I型干扰素信号通路激活，并测试了靶向CircPVT1的ASO能有效抑制乳腺肿瘤。
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和江一舟教授团队在《细胞代谢》（Cell Metabolism）上发表《三阴性乳腺癌的铁死亡异质性揭示了一种创新免疫治疗联合策略》，发现组合GPX4抑制剂和抗PD-1治疗对TNBC的腔面雄激素受体阳性（LAR）亚型患者疗效显著。
空军军医大学凌瑞教授和张健教授团队在JITC发表《PRMT5通过甲基化KEAP1和抑制铁死亡来降低对三阴性乳腺癌的免疫治疗效果》，发现了PRMT5能甲基化并稳定KEAP1，导致抗氧化蛋白NRF2降解和铁离子减少并抑制铁死亡，提出PRMT5抑制剂联合免疫治疗抑制TNBC的新策略。
中国药科大学郝海平教授与南方医科大学姚广裕教授合作在《自然通讯》（Nature Communications）上发表《Blautia-醋酸免疫轴被抑制是慢性压力促进乳腺癌进展的基础》，表明抑郁乳腺癌患者的经黏液真杆菌属厌氧益生菌及其代谢产物乙酸减少会导致免疫抑制。
四、耐药
复旦大学肿瘤医院邵志敏教授和李大强教授团队在《癌症研究》（Cancer Research）上发表《蛋白磷酸酶1亚基PPP1R14B通过稳定STMN1促进三阴性乳腺癌进展和紫杉醇耐药》，揭示了三阴性乳腺癌中PPP1R14B通过影响微管稳定促进紫杉醇耐药性的功能和机制，表明PPP1R14B是TNBC的潜在治疗靶点。
中南大学湘雅二医院程岩教授团队在《先进科学》（Advanced Science）上发表《靶向lncRNA DDIT4-AS1通过抑制自噬导致三阴性乳腺癌化疗增敏》，表明lncRNA DDIT4-AS1介导的自噬激活促进了TNBC的进展和化疗耐药，而靶向DDIT4-AS1可能被开发为增强抗TNBC化疗疗效的新途径。
天津医科大学肿瘤医院曹旭晨教授和余岳教授团队在《先进科学》（Advanced Science）发表《MIR497HG衍生的MIR-195和MIR-497通过PI3K/AKT信号通路介导了乳腺癌的他莫昔芬耐药性》，发现了雌激素诱导IncRNA MIR497HG表达并产生两个miRNA抑制PI3K-AKT信号激活，而ZEB1能抑制IncRNA MIR497HG表达促进乳腺癌对抗雌激素受体药物他莫昔芬的耐药。
厦门大学刘文教授团队在《先进科学》（Advanced Science）上发表《雌激素诱导的LINC02568通过顺反式双重调控促进雌激素受体阳性乳腺癌进展和耐药》，揭示了LINC02568通过吸附miRNA促进ER表达和上调碳酸酐酶CA12维持酸性pH来促癌的双重机制，表明靶向LINC02568提供了了潜在治疗途径。
扬州大学孙海波教授团队在《癌症研究》（Cancer Research）上发表了《LncRNA通过促进E2F1活性在乳腺癌中赋予内分泌抗性》，表明AGPG表达解除了PURα对E2F1的转录抑制功能，导致TAM耐药。
复旦大学肿瘤医院邵志敏教授和江一舟教授团队在《癌症研究》（Cancer Research）上发表《抑制ACAA1限制三阴性乳腺癌细胞增殖并增强CDK4/6抑制剂疗效》，发现ACAA1在TNBC中尤其是LAR亚型中高表达，ACAA1与CDK4互作上调RB磷酸化促进细胞周期和干性。ACAA1抑制剂曲美他嗪与CDK4/6抑制剂联用可以有效降低TNBC干性，为乳腺癌治疗提供一种新的联合用药方案。
复旦大学肿瘤医院邵志敏教授和李大强教授团队在《临床和转化医学》（Clinical and Translational Medicine）上发表《C9orf142通过转录激活MTBP促使三阴性乳腺癌进展和CDK4/6抑制剂耐药》，揭示了C9orf142通过MDTP-MDM2-P53-P21轴在调控TNBC细胞周期及对CDK4/6抑制剂敏感性的新机制，强调了C9orf142作为三阴性乳腺癌治疗靶点的应用前景。
中山大学刘强教授团队在《先进科学》（Advanced Science）发表《LncRNA EILA通过稳定细胞周期蛋白E1促进乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药性》，揭示了非编码RNA EILA直接结合Cyclin E1并抑制其被FBXW7介导的泛素化降解，进而促进CDK4/6抑制剂耐药的作用和机制，提出EILA是抗CDK4/6抑制剂耐药的潜在靶点以及疗效预测的生物标志物。
五、代谢
清华大学郑憾球教授团队在《癌症研究》（Cancer Research）上发表了《破骨细胞与癌细胞的代谢交流促进了骨转移乳腺癌的PARP抑制剂耐受》，明确了由癌细胞摄取或破骨细胞释放的谷氨酰胺的供应可以激活ATF4-GPX4增加GSH合成，促进骨转移乳腺癌细胞抵抗PARP抑制剂。
武汉大学中南医院张静教授团队在《欧洲分子生物学学会杂志》（The EMBO Journal）上发表《线粒体EglN1-AMPKα轴通过增强对缺氧应激的代谢适应推动乳腺癌的进展》，发现脯氨酸水解酶EglN1（PHD2）在缺氧条件下帮助CaMKK2激活AMPK，促进脂代谢和细胞自噬以调控肿瘤生长。
六、新靶点
昆明医科大学生物医学工程研究院/云南省肿瘤医院陈策实教授和中国科学院昆明动物研究所蒋德伟教授团队在《先进科学》（Advanced Science）上发表《RNF126介导的MRE11泛素化激活DNA损伤应答并促进三阴性乳腺癌放疗抵抗》，揭示了IR辐射通过激活HER2-AKT-NF-κB通路诱导RNF126表达，并证明双氢青蒿素（DHA）能抑制IR诱导RNF126表达，并显著提高了TNBC细胞脑移植瘤对放疗的敏感性。
南京医科大学丁强教授团队在《先进科学》（Advanced Science）上发表《IGF2BP2通过招募EIF4A1促进m6A修饰依赖的CDK6翻译起始以推动三阴性乳腺癌细胞周期》，发现了IGF2BP2招募EIF4A1以促进CDK6的翻译产物输出，为IGF2BP2在m6A甲基化和翻译之间的调控作用提供了新的证据，还验证了在TNBC细胞中下调IGF2BP2可以增强对阿贝曲唑的敏感性。
中国医学科学院肿瘤医院王艳教授团队在《先进科学》（Advanced Science）上发表《PRMT6/PARP1/CRL4B复合物调控昼夜节律并促进乳腺肿瘤发生》，通过PRMT6/PARP1/CUL4B复合物的全基因组靶标分析发现了一系列主要涉及昼夜节律调控的下游基因，此转录抑制复合物通过干扰昼夜节律振荡促进了乳腺癌的增殖和转移，同时验证了联合PRMT6抑制剂和PARP抑制剂能有效抑制乳腺癌。
复旦大学胡欣教授团队在《癌症研究》（Cancer Research）上发表了《体内CRISPR筛选发现SNRPC促进三阴性乳腺癌进展》，报道了SNRPC敲除降低了RNA Pol II在一部分癌基因（TNFAIP2、E2F2和CDK4）的富集和表达，抑制了TNBC进展。
广州市妇女儿童医疗中心李杰教授与中山大学郭剑平教授合作在《癌症研究》（Cancer Research）上发表《AKT通过减弱SIK1介导的STAT3抑制来促进乳腺肿瘤发生》，阐明了AKT介导SIK1的磷酸化抑制其与14-3-3相互作用并转位到细胞质，解除了SIK1对STAT3抑制；胞质中异构酶Pin1促进了SIK1与E3连接酶ITCH的相互作用，从而促使SIK1泛素化及随后的降解。
厦门大学生物科学院王洪睿教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了《TMEM25在基础状态下抑制单体EGFR介导的STAT3激活以抑制三阴性乳腺癌进展》，发现TMEM25的缺陷允许EGFR单体在不依赖配体结合的情况下磷酸化STAT3，从而增强了基础状态下的STAT3激活，促进雌性小鼠TNBC的进展。通过腺相关病毒途径过表达TMEM25强烈抑制STAT3的激活和TNBC的进展。
陆军军医大学西南医院吴广延教授和张毅教授团队在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上发表《一个大脑-肿瘤神经环路影响了小鼠乳腺癌进展》，发现了乳腺癌荷瘤小鼠表现出焦虑样行为；机制上，焦虑通过中央内侧杏仁核(CeM)的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元激活交感神经以促进肿瘤，而抗焦虑药物阿普唑仑有抗肿瘤效果。
七、新技术和药物
山东大学第二医院王传新院长和杜鲁涛教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）上发表《一种以多重形式靶向外周血单核细胞DNA甲基化的血液检测方法促进乳腺癌早期发现》，用新鉴定的4个外周血DNA甲基化标志物同步检测早期乳腺癌，灵敏度可达93.2%，特异性可达90.4%，AUC可达0.94，优于现有的肿瘤标志物CA153、CA125和CEA，特别是对于早期和微小肿瘤检测。
南京医科大学第一附属医院管晓翔教授团队在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，JACS）发表了《基于TNA-DNA双价结合物的c-Myc靶向PROTAC（TEP）用于三阴性乳腺癌的联合治疗》，发现TEP能特异性降解内源性c-Myc/Max并抑制TNBC细胞增殖，同时验证了TEP与CDK4/6抑制剂palbociclib联合治疗显著抑制了TNBC肿瘤生长。
云南省肿瘤医院张国君教授团队在《先进科学》（Advanced Science）上发表《新型自组装多功能纳米探针用于次近红外荧光成像引导的乳腺癌手术并增强放疗效果》，报道了一种新型自组装多功能纳米颗粒——结合了同位素Gd、磁共振对比剂、人血清白蛋白HSA/Bevacizumabs（靶向VEGFA），该纳米颗粒能靶向肿瘤并在X射线放疗下诱导更多活性氧自由基的产生从而增加肿瘤的放疗敏感，同时其安全性在体外和体内模型上都进行了验证。
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