编者按：目前，乳腺癌领域已有三种抗体偶联药物（ADC）获批，包括戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）、德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）、和恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）。三者结构设计不同，靶点有所差异，不良反应谱存也不不一致。随着乳腺癌治疗进入ADC时代，临床实践中更需要密切关注患者的在使用不同ADC时的不良反应发生情况，警惕各自独特的不良反应，并根据实际情况予以支持治疗或调整方案。

 

 

ADC由抗体、连接子和细胞毒载荷三部分组成，其抗体部分可识别肿瘤相关抗原，然后通过肿瘤细胞内吞作用进入细胞，进而细胞毒性载荷（药物）破坏DNA、阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用，兼具靶向和细胞毒双重特点。

 

ADC作用机制^[1]

 

ADC药物的出现使更多靶点得以开发，并有效增加了细胞毒载荷的效力，降低了其毒性，让更多细胞毒药物再次焕发生机。目前在乳腺癌领域有三款已上市ADC药物，包括：2020年4月上市的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）、2019年12月上市的德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）、和2013年2月上市的恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）。由于靶点及结构设计不同，三者的作用机制、适应症和不良反应谱也不完全一致，临床应用及重点关注的不良反应也有所区别。

 

乳腺癌已获批的三种ADC^[2]

 

 

T-DM1主要治疗HER2阳性乳腺癌。它由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛（DM1）通过硫醚连接子连接而成，药物抗体比（DAR）约为3.5，连接子不可裂解，最常见的为肝毒性、血液毒性、恶心呕吐，其中≥3级不良反应主要为血小板减少、肝毒性，FDA对此予以了黑框警告。

 

对于肝毒性，T-DM1导致转氨酶升高的发生率接近100%，其中≥3级ALT升高比例约为0.7%-5.2%，≥3级的AST升高比例约为0.8%-7.5%^[3]。其导致肝毒性的作用机制尚未完全解释清楚，可能包括HER2路径依赖的肝细胞损伤以及DM1的非特异性作用等^[4，5]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》建议在开始T-DM1治疗以及每次给药之前应监测肝功能，警惕门脉高压或肝硬化病变。早期或晚期患者若出现任何级别肝脏结节再生性增生，均应终止T-DM1治疗；晚期乳腺癌患者若出现药物诱导的肝损伤[血清ALT或AST＞3倍正常上线（ULN）且伴随总胆红素＞2倍ULN]，在排除其他病因后，应永久终止治疗^[2]。

 

对于血小板减少，T-DM1相关的血小板减少发生率约50%，≥3级血小板减少发生率约为19%-45%。研究者推测的可能发生机制有两种，即经由Fcγ受体介导或非Fcγ受体途径。T-DM1与巨核细胞表面FcγRIIa相互作用，并被驱动内化，进而释放DM1，影响了血小板前驱细胞的增殖与分化^[6，7]。非Fcγ途径则是巨核细胞通过胞饮作用将T-DM1内化，进而导致自身分化被抑制，血小板生成途径被破坏^[8]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》建议在每次给药之前应监测血小板计数，对出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者予以密切监测。绝大多数血小板减少可以在减量或停药后恢复，也可根据患者指征采用重组人白介素-11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO）或血小板生成激动剂（TPO-RA）预防或治疗^[2]。

 

ADC治疗相关血小板减少处理流程^[2]

 

 

T-DXd靶向HER2能力更强，对HER2阳性、HER2低表达乳腺癌均有较好的效果。它由曲妥珠单抗通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接组成，DAR值约7.8，具有旁观者效应。常见不良反应以恶心呕吐、腹泻、血液毒性为主，而其≥3级不良反应则以中性粒细胞减少常见。此外，其可能导致的间质性肺病（ILD）备受临床关注，FDA也对此予以了黑框警告。

 

ILD是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，其实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床，还改变实质(肺泡、肺泡管和细支气管)，并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染，甚至会导致死亡。ADC的应用是ILD已知病因之一，但具体的作用机制尚不明确。目前普遍认为ILD的发生与ADC抗体部分或载荷部分相关。T-DXd的抗体部分与Fcγ受体结合后内化导致不良反应发生，如具高表达FcγR的肺泡巨噬细胞吞噬T-DXd后可能导致间质性肺病（ILD）的发生。在载荷部分，动物模型显示，T-DXd导致肺损伤的病理生理机制可能与不依赖于靶点的肺泡巨噬细胞摄取T-DXd有关。

 

《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》在推荐意见中指出：建议有肺疾病既往史患者谨慎使用T-DXd。若开始治疗，需密切关注肺部病变的征象，以早期发现和避免ILD的发生。并强调接受T-DXd治疗期间，一旦患者疑似诊断为ILD或非感染性肺炎，应暂停治疗并考虑立即开始糖皮质激素治疗、请相应科室会诊。确诊后，应根据ILD的严重程度调整剂量或后续治疗决策。

 

ADC治疗相关ILD或非感染性肺炎的处理流程^[2]

 

 

SG作为全球首款靶向Trop-2的ADC药物，主要用于二线及以上治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）。它由人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7通过可水解连接子CL2A与拓扑异构酶抑制剂SN-38连接而成，DAR值约7.6，同样具备旁观者效应。常见的不良反应为血液毒性、恶心呕吐、腹泻等，其中≥3级不良反应以中性粒细胞减少、腹泻为主。

 

III期ASCENT试验确立了SG治疗TNBC的地位。相比单药化疗，SG将中位无进展生存期（mPFS）从1.7个月提高到5.6个月，中位总生存期（mOS）也从6.7个月延长到12.1个月^[9]。该研究的安全性分析显示，SG组（n=258例）相比医生选择的化疗方案组（TPC），SG最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（51%vs 33%）、白细胞减少（8%vs 5%）、腹泻（11%vs＜1%）、贫血（8%vs 5%）、发热性中性粒细胞减少（6%vs 2%）^[10]。

 

ASCENT研究中SG组与化疗组的安全性表现

 

其中，腹泻并非SG独有的不良反应，其发生可能与SN-38在肠粘膜内累积相关^[11]，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等止泻治疗有效控制。SG≥3级中性粒细胞减少的至首次发生中位时间为17天，中位持续时间约为8天，同样可能与SN-38暴露相关，可考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)予以二级预防。其他≥3级不良事件包括恶心呕吐、疲乏、脱发、食欲下降、神经系统疾病等，但发生率均小于3%，临床处理相对成熟^[12]。因此，SG临床应用安全可控，不良反应管理较为成熟，患者依从性较好。在ASCENT研究中，SG组与化疗组的停药率相似（≤3%vs≤3%），戈沙妥珠单抗组的剂量降低率较化疗组有更低的趋势（22%vs 26%）^[13]。此外，SG还为患者带来了更加优秀的治疗体验，ASCENT研究健康相关生活质量（HRQoL）结果显示，戈沙妥珠单抗组相较于化疗组可改善患者的整体健康状况指数（GHS）、躯体、情绪、疲劳、疼痛、呼吸困难、失眠等症状^[14]。由此可见，SG的不良反应临床处理经验丰富熟稔，能够为患者带来更优的治疗体验。

 

综上，ADC的发展为乳腺癌治疗注入了新的希望。目前，乳腺癌领域已经获批的三种ADC药物在展现出显著的抗肿瘤效果的同时，也各自带来了不同的不良反应谱。因此，临床医生必须关注三者可能引发的不良反应，在治疗过程中提高警惕，做到及早发现、精准评估和及时干预，以确保患者的生活质量和生存时间，助力患者在乳腺癌治疗过程中，早日回归家庭、回归社会、回归正常生活。

 

参考文献：

 

1 Fu Z，Li S，Han S，Shi C，Zhang Y.Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy.Signal Transduct Target Ther.2022 Mar 22;7(1):93.doi:10.1038/s41392-022-00947-7.PMID:35318309;PMCID:PMC8941077.

 

2中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会.中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(09)：913-927.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220521-00360

 

3 Genentech.Kadcyla®(ado-trastuzumab emtansine)for injection，for intravenous use[EB/OL].(2022-02-02)[2023-01-15].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125427s111lbl.pdf.

 

4 Yan H，Endo Y，Shen Y，et al.Ado-trastuzumab emtansine targets hepatocytes via human epidermal growth factor receptor 2 to induce hepatotoxicity[J].Mol Cancer Ther，2016，15(3):480-490.

 

5 Endo Y，Mohan N，Dokmanovic M，Wu WJ.Mechanisms contributing to ado-trastuzumab emtansine-induced toxicities:a gateway to better understanding of ADC-associated toxicities.Antib Ther.2021;4(1):55-59.Published 2021 Mar 16.doi:10.1093/abt/tbab005

 

6 Mahalingaiah PK，Ciurlionis R，Durbin KR，et al.Potential mechanisms of target-independent uptake and toxicity of antibody-drug conjugates.Pharmacol Ther.2019 Aug;200:110-125.

 

7 Uppal，H，Doudement，E，Mahapatra，K et al.Potential mechanisms for thrombocytopenia development with trastuzumab emtansine(T-DM1).Clin Cancer Res 2015;21:123–33.

 

8 Zhao H，Gulesserian S，Ganesan SK，et al，Inhibition of megakaryocyte differentiation by antibody-drug conjugates(ADCs)is mediated by macropinocytosis:Implications for ADC-induced thrombocytopenia.Molecular Cancer Therapeutics 16，1877-1886.[J].

 

9 Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，Loirat D，Punie K，Oliveira M，Brufsky A，Sardesai SD，Kalinsky K，Zelnak AB，Weaver R，Traina T，Dalenc F，Aftimos P，Lynce F，Diab S，Cortés J，O’Shaughnessy J，Diéras V，Ferrario C，Schmid P，Carey LA，Gianni L，Piccart MJ，Loibl S，Goldenberg DM，Hong Q，Olivo MS，Itri LM，Rugo HS;ASCENT Clinical Trial Investigators.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021 Apr 22;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485.PMID:33882206.

 

10 Rugo HS，Tolaney SM，Loirat D，Punie K，Bardia A，Hurvitz SA，O’Shaughnessy J，Cortés J，Diéras V，Carey LA，Gianni L，Piccart MJ，Loibl S，Goldenberg DM，Hong Q，Olivo M，Itri LM，Kalinsky K.Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.NPJ Breast Cancer.2022 Aug 29;8(1):98.doi:10.1038/s41523-022-00467-1.PMID:36038616;PMCID:PMC9424318.

 

11 Paulík A，Grim J，Filip S.Predictors of irinotecan toxicity and efficacy in treatment of metastatic colorectal cancer.Acta Medica(Hradec Kralove).2012;55(4):153-159.doi:10.14712/18059694.2015.39

 

12 Gilead Sciences，Inc，TRODELVY®(sacituzumab govitecan-hziy)for injection，for intravenous use.Initial U.S.Approval:2020.[2023-11-06]https://www.gilead.com/-/media/files/pdfs/medicines/oncology/trodelvy/trodelvy_pi.pdf

 

13 Aditya Bardia，Sara M.Tolaney，et al.2022 ASCO 1071:Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1071-1071.

 

14 257P-Health-related quality of life(HRQoL)in the ASCENT study of sacituzumab govitecan(SG)in metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).ESMO 2021