编者按：在乳腺癌患者群体中，5%～10%具有明确的遗传基因突变，其中gBRCA1/2基因突变占15%^[1]。而携带gBRCA1突变的乳腺癌个体对侧乳腺癌复发风险较高，是否选择对侧乳房预防性切除则成为了讨论热点。在2024年南北汇上，大连医科大学附属第二医院王嘉教授带来了《gBRCA突变乳腺癌:对侧乳房是否需要预防性切除？》的报告，本文特对讲课内容进行回顾。

 

 

 

王嘉教授首先介绍了BRCA胚系（gBRCA）突变人群的特点，她提到，如果患者已经罹患乳腺癌，则对侧再患乳腺癌的平均概率为2.5%，若在此基础上患者具有gBRCA突变，则对侧罹患乳腺癌的平均概率则增加到了15%～17%。由此可以看出，具有gBRCA突变的乳腺癌患者对侧乳房再患乳腺癌的风险大幅增加。

 

随后，王嘉教授对需要做gBRCA突变检测的人群进行了介绍。她表示，临床上乳腺癌患者通常存在gBRCA突变的风险特征才会进行gBRCA检测。这些特征包括确诊年龄≤45岁；高风险家族史；三阴性乳腺癌（TNBC）；卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌病史；男性乳腺癌等。此外，不同人种的gBRCA突变位点不同，不是所有位点的突变都是“致病”突变。国际癌症研究机构（IARC）、美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和胚系突变等位基因解读实证联盟（ENIGMA）的分类系统，将gBRCA1/2变异按照风险程度由高至低分为以下5类：致病性（5类，致病可能性＞0.990）、可能致病性（4类，致病可能性0.950～0.990）、意义未明（3类，致病可能性0.050～0.949）、可能良性（2类，致病可能性0.001～0.049）和良性（1类，致病可能性＜0.001）。而我们则更关注“致病”突变，因为“致病”突变携带者发生乳腺癌的风险高，其中小于40岁的人群对侧乳腺癌风险更高^[2]，且gBRCA1携带者较gBRCA2携带者对侧乳腺癌风险更高^[3]。

 

 

 

gBRCA1/2致病突变携带者的手术治疗决策存在2个问题。其一是患侧术式的选择：如果符合保乳条件，是否可以进行保乳？尽管gBRCA1/2致病突变乳腺癌患者行保乳手术后其局部复发率较全切更高，但其生存不差于全切。其二是对侧乳房的去留问题：任何治疗决策都有利与弊，希望未来有更多循证医学证据能带给我们更好的答案。将对侧乳房预防性切除的得与失进行“刨根问底”，相关因素可以划分为两个部分，分别是肿瘤相关因素的影响和非肿瘤相关因素的影响。

 

 

肿瘤相关因素的影响包括对侧乳房发生乳腺癌的风险和对侧乳房全切对生存的影响。gBRCA致病突变携带者与未携带着相比，对侧乳腺癌风险显著增高4～5倍，但不同个体间存在较大差异^[4]。既往研究表明，如果将对侧乳房保留，一旦对侧罹患乳腺癌，即使后续进行规范的手术和辅助治疗，其无复发生存也较非gBRCA突变携带者差很多^[5]；如果行预防性对侧乳乳腺癌切除术，则可降低gBRCA1/2突变携带者乳腺癌患病风险^[6]。我们最终的目的是改善患者的长期生存，但非常遗憾的是，多项前瞻性和回顾性研究的10年、甚至20年随访结果并不一致，预防性对侧乳腺切除术提高总生存或无病生存仍存在争议^[7]。

 

 

从2023 SABCS大会报道可以看到，伴有gBRCA1致病突变的乳腺癌患者，双侧预防性切除并未显著降低死亡率（HR 0.83，P=0.52）。但对侧乳房未预防性切除且患者未来出现对侧乳腺癌，患者的死亡风险增加2倍（HR 2.22，P<0.0001），长期生存非常差^[8]。

 

 

 

与非肿瘤相关因素的影响包括对侧乳房全切对手术并发症的影响和对整形美容的影响。从既往研究^[9-11]中可以发现，对侧乳房全切后无论是进行自体组织重建还是假体重建，双侧乳房重建较单侧重建术后并发症的发生风险加倍。此外，由于术后并发症带来的负面影响，患者可能会延迟辅助治疗开始的时间，比如放疗时间延迟。

 

 

在临床中，国内和国际的双侧重建手术比例都越来越高^[12]。既往研究结果也显示^[13-15]，对侧预防性切除联合双侧乳房重建手术的手术难度和风险不是很高，且患者具有较高的乳房美观满意度、生理及心理满意度，能在一定程度上减轻患者焦虑抑郁情绪。

 

 

 

2021 St.Gallen大会上，85%的专家组成员推荐年轻、gBRCA1/2突变患者选择预防性乳房切除。此外，《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》^[1]《美国乳腺外科医师学会共识声明》^[16]等国内外指南共识也都表明，对于已经罹患乳腺癌的gBRCA突变患者，选择对侧预防性乳房切除的证据等级较高。但《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》对人群有一定条件限制，专家组意见指出：对于携带BRCA基因突变的健康人群，预防性切除可以减少肿瘤的发生风险.....可考虑行双侧预防性乳腺切除术（证据等级3类）；对于罹患乳腺癌的BRCA基因突变携带患者，如果组织学分级细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，可以考虑对侧乳房预防性切除手术（证据等级2B类）；对于小于50岁的高危年轻患者推荐尽早行预防性双侧输卵管卵巢切除术以取得最大获益（证据等级2B类）。

 

 

如何用科学的方法帮助我们在携带gBRCA1/2致病突变的乳腺癌患者中精准筛选出对侧乳腺癌复发风险较高的人群呢？北京大学肿瘤医院解云涛教授团队结合年轻、高危家族史、特殊突变位置、内分泌治疗这四个因素组成预测模型，相关研究成果发表在JCO（IF 51）上^[17]，提示我们可以根据该模型进行风险预测。

 

 

针对gBRCA突变的患者，现阶段还面临一些问题。目前，gBRCA检测的费用高、患者认知度低、可及性差，以及由于以上原因使得临床上没有足够的数据，从而导致指导后续治疗的证据不足。未来希望有关部门将应该做gBRCA检测的患者的费用纳入医保。此外，对于一个年轻的乳腺癌患者或者有家族史的患者，我们选择什么时机为患者做gBRCA检测？选择什么样的治疗决策？这些问题都值得深思。未来也希望有更多更丰满的预测模型来精准筛选对侧乳房复发高风险患者，尽可能的减少陪跑的患者，同时也不漏掉任何高复发风险的患者。

 

参考文献：

 

1、中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）

 

2、van den Broek AJ，et al.J Clin Oncol.2016 Feb 10;34(5):409-18.

 

3、Rebbeck TR et al.JAMA 2015 Apr 7;313(13):1347-61.

 

4、Ye F，et al.Breast.Cancer Med.2020 Mar;9(5):1903-1910.

 

5、Ye F，et al.Breast.Cancer Med.2020 Mar;9(5):1903-1910.

 

6、Li X，et al.Clin Cancer Res.2016 Aug 1;22(15):3971-81.

 

7、Teoh V，et al.Cancers(Basel).2020 Jan 6;12(1):140.

 

8、Kelly Metcalfe，et al.2023 SABCS abstract GS02-04.

 

9、Katherine B.et al.Gland Surg.2021 Jan;10(1):498–506.

 

10、Sharabi SE.et al.Plast Reconstr Surg.2020.

 

11、Alexander I M.et al.Reconstr Surg.2022 Oct 1:150:61S-72S.

 

12、郝爽等。中国实?外科杂志.2022;42(3):326-330.

 

13、Hwang ES.Clin Oncol.2016 May 1;34(13):1518-27.

 

14、Padmanabhan H.Genet Couns.2023 Feb;32(1):43-56.

 

15、Nisreen E.et al.Cancer Med.2018 Jun;7(6):2718-2726.

 

16、Boughey.et al.Ann Surg Oncol.2016 Oct;23(10):3100-5.

 

17、J Clin Oncol.2023 Feb 10;41(5):991-999.