前言：前列腺癌作为男性泌尿系统肿瘤中发病率和死亡率最高的疾病，全球范围内构成了重大的健康负担。在我国，前列腺癌也已经成为近年来发病率升高最快的恶性肿瘤。在治疗前列腺癌尤其是晚期或复发性病例时，雄激素剥夺疗法（ADT）被广泛应用作为治疗的主要方式。然而，这种疗法已被证实会显著增加患者的心血管疾病风险，而心血管疾病已逐渐成为前列腺癌患者的主要死亡原因之一。这种风险的增加强调了在实施前列腺癌治疗策略时，必须对患者的心血管健康状况进行详细评估，并据此制定相应的管理策略。随着人口平均寿命的延长以及治疗策略的不断进步，越来越多的前列腺癌存活者将不得不面对ADT引发的心脏毒性风险。

 

 

 

近几十年来，心血管疾病（CVD）已成为前列腺癌（PCa）死亡的主要原因，在一些研究队列中，CVD甚至超过恶性肿瘤本身，成为前列腺癌患者的首要死亡原因，给全球带来了巨大的疾病负担。患有心血管疾病的男性在接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗时发生主要不良心血管事件的风险更是显著增加。

 

本研究共回顾性纳入4253名患者。共有27.0%的患者合并PCa和CVD，7.2%的患者有2个或更多CVD。入组人群分布在全国6个地区，约70.0%的患者居住在城市地区。通过影像学和病理评估，中国前列腺癌人群初诊时肿瘤分期较晚，本队列中20.5%为局部进展性前列腺癌，20.5%为转移性前列腺癌。他们中的大多数人初始治疗选择前列腺根治性切除术（46.6%）或以ADT治疗为主的内分泌治疗（45.7%）。在目前的PCa队列中，43.1%的患者患有高血压，其中一半的患者血压控制不佳。正如预期的那样，在FRS分层中，CVD的风险较高与老龄和代谢紊乱有关。本研究还发现，接受ADT治疗的患者比没有ADT的患者患CVD的风险更高，这与临床实践一致，即，老年患者或晚期肿瘤患者更倾向于接受系统治疗而不是手术。在接受药物去势的患者中，只有4.0%接受了GnRH拮抗剂，这与心血管疾病患病率和风险的严峻形势形成鲜明对比。

 

 

 

 

虽然ADT会导致雄激素水平降低，触发代谢异常和胰岛素抵抗，低雄激素被认为是ADT相关CVD的关键。但这并不能完全解释GnRH激动剂与拮抗剂都能使睾酮达到去势水平，但为什么GnRH拮抗剂通常与较低的CVD风险相关。本课题组意识到GnRH激动剂使用后的一过性FSH升高可能在ADT相关的心血管疾病中扮演重要角色。

 

为探究去势状态下动脉粥样硬化的成因，本课题组以ApoE-/-小鼠为模型，分别通过手术和药物去势，调整体内睾酮与FSH水平。结果显示，长期升高的FSH水平，而非睾酮降低，与动脉粥样硬化斑块的形成直接相关，其中FSH长期升高导致的炎症因子如VCAM-1、MCP-1表达增加。此外，药物去势中使用GnRH激动剂与拮抗剂比较显示，激动剂处理的小鼠动脉粥样硬化斑块更多、更不稳定，且相关的FSH水平短暂升高。通过特异性阻断FSH，如FSHβ抗体注射，证实了FSH在动脉粥样硬化中的关键角色。细胞层面的研究进一步揭示FSH通过增强TNF-α作用，在内皮细胞和单核巨噬细胞中诱发炎症反应，增强细胞间的粘附。具体而言，FSH激活的cAMP/PKA/CREB和PI3K/AKT/GSK-3β信号通路及关键转录因子c-Jun、GATA-6和SP1，是促进VCAM-1和CD29表达的关键机制。为了验证FSHR作为潜在治疗靶点的可行性，研究者在ApoE-/-小鼠中敲减颈总动脉内皮细胞的FSHR，并观察到动脉粥样硬化斑块数量和内膜厚度均明显减少，且c-Jun、GATA-6的表达下调导致VCAM-1水平降低。这一系列研究证实了FSH及其信号通路在动脉粥样硬化中的核心作用，提出FSHR可能是抗动脉粥样硬化治疗的有效靶点。

 

这项研究结果提示前列腺癌患者使用GnRH激动剂过程中之所以发生更高比例的心血管不良事件，很可能是由于体内FSH激素水平变化所引起。未来或许需要在一定程度上调整前列腺癌患者的内分泌治疗模式，譬如使用GnRH拮抗剂，或者在使用GnRH激动剂的同时加用FSH/FSHR阻断剂或心血管保护药物等，在最大程度上提高前列腺癌患者的总生存。

 

 

 

 

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要形式之一，涉及斑块的积累和炎症反应的增强。本课题组进一步探讨促卵泡激素（FSH）在动脉粥样硬化进展中的作用，验证FSH在促进与ADT相关的心血管事件中的具体角色。在先前的研究已经表明，FSH水平的变化与心血管疾病风险增加有关。

 

在ApoE-/-小鼠模型中，FSH的短期和长期暴露不仅显著增加了动脉斑块面积，还导致主动脉根部斑块中巨噬细胞含量增多、纤维蛋白减少和坏死核心增大，从而加剧了AS的进展并降低了斑块稳定性。此外，FSH长期处理还显著提高了血清总胆固醇浓度。进一步的生物信息学分析显示，在126名患者的颈动脉斑块样本与97个血液样本中，发现了22174个差异表达基因，这些基因主要涉及巨噬细胞的激活、迁移和趋化，如NOS2和IL-1β，单细胞转录组数据中也识别了如CD163和IL-1β的巨噬细胞标记。实验还发现，FSH能显著增加巨噬细胞中炎症标志物NOS2、IL-1β和IL-6的mRNA水平，增强其迁移活性，特别是对MCP-1的响应更为敏感。这表明FSH促使巨噬细胞向炎症型M1巨噬细胞分化，并通过促进IL-1β的表达和分泌，加剧巨噬细胞的炎症反应，从而推动AS的发展。

 

这项研究论证了FSH通过增加巨噬细胞中IL-1β的表达和分泌，显著加剧动脉粥样硬化的进展。研究揭示了FSH在前列腺癌患者接受雄激素剥夺治疗及绝经期妇女中心血管疾病风险增加中的关键作用，为心血管疾病的新治疗靶点提供了证据，特别是在激素相关疾病治疗中，为临床上降低这类患者的心血管风险提供了新的策略。

 

 

参考文献

 

1.Zhang Weiyu，Liu Huixin，Liu Ming，et al.Prevalence and risk evaluation of cardiovascular disease in the newly diagnosed prostate cancer population in China:A nationwide，multi-center，population-based cross-sectional study.Chin Med J(Engl).Published online April 12，2024.doi:10.1097/CM9.0000000000003087

 

2.Wang Qiang，Han Jingli，Liang Zhenhui，et al.FSH Is Responsible for Androgen Deprivation Therapy-Associated Atherosclerosis in Mice by Exaggerating Endothelial Inflammation and Monocyte Adhesion.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2024;44(3):698-719.doi:10.1161/ATVBAHA.123.319426

 

3.Han Jingli，Song Yuxuan，Yao Weijuan，et al.Follicle-Stimulating Hormone Provokes Macrophages to Secrete IL-1βContributing to Atherosclerosis Progression.J Immunol.Published online November 11，2022.doi:10.4049/jimmunol.2200475