编者按：近年来，三阴性乳腺癌早期和晚期治疗领域都取得了一些突破性研究进展，但也有不少3期研究未获阳性结果。当前乳腺癌免疫治疗仍面临人群、免疫联合什么样的化疗方案、生物标志物检测等诸多问题。为了给临床实践带来科学指导，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会组织编写了《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识（2024版）》（以下简称共识）。在近日举行的“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”上，西安交通大学第一医院杨谨教授在大会演讲中对该共识进行解读，并接受肿瘤瞭望的采访进一步分享。

 

杨谨教授：在乳腺癌治疗领域，免疫治疗的应用起步相对较晚，但已展现出重要潜力。目前，国际上在早期三阴性乳腺癌中，KEYNOTE-522研究是唯一获批的免疫治疗案例，而KEYNOTE–355也证实了帕博利珠单抗联合化疗在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效。尽管IMpassion130研究折戟沉沙，但我国自主研发的特瑞普利单抗在TORCHLIGHT研究中取得了积极成果，为中国三阴性乳腺癌患者提供了新的治疗选择及循证医学证据。随着研究的深入，免疫治疗不仅限于三阴性乳腺癌，还逐步拓展至晚期HR+/HER2-乳腺癌及早期TNBC患者，去年ESMO大会上有数个此类的最新研究公布。这预示着未来免疫治疗或可在更广泛的乳腺癌类型中的应用。

 

在此背景下，国内外指南均对乳腺癌的免疫治疗给出了推荐。但临床实践中仍面临诸多挑战，如患者人群选择、免疫治疗药物与化疗方案的联合、不良反应管理以及生物标志物应用等个体化问题。为此，江泽飞教授领导的全国CSCO专家团队编写发布了《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识（2024版）》，并已发表在《TBCR》杂志上。该共识全面覆盖了早期与晚期乳腺癌免疫治疗的现状、循证医学证据、不良反应管理、生物标志物及未来展望等五大方面。

 

针对早期三阴性乳腺癌（eTNBC），共识指出新辅助治疗是免疫治疗的最佳切入点，并明确了优选人群及适用的化疗方案，同时强调了新辅助治疗与术后辅助治疗的连贯性。eTNBC新辅治疗主要用于T1cN1-2或T2-4N0-2人群，但共识也给予KEYNOTE-522研究对肿瘤低负荷（cT2N0）可以考虑给予新辅助免疫治疗。

 

在晚期乳腺癌领域，化疗联合免疫治疗已成为一线标准治疗，共识不仅总结了相关循证医学证据，还深入探讨了免疫治疗的不良反应管理、生物标志物检测标准及样本选择等问题。对于晚期三阴性乳腺癌的PD-L1检测标本取材，共识建议优先从免疫优势器官如肺转移、皮肤转移等处获取，以确保检测结果的准确性；而细胞学、骨转移脱钙、淋巴结等标本原则上是不建议使用的，如果原发灶和转移灶同时存在，优选能够反映疾病状态的晚期复发标本进行检测。

 

展望未来，共识还探讨了三阴性乳腺癌免疫治疗的多种联合策略，如靶向治疗、抗血管生成药物及ADC类药物的联用，并对HR+/HER2-及HER2+乳腺癌的免疫治疗前景进行了审慎评估，因为目前这两类亚型乳腺癌尚缺乏阳性结果的大型临床试验。总之，该共识为乳腺癌的免疫治疗提供了全面、科学的指导，旨在帮助临床医生更好地制定个体化治疗方案，提高患者治疗效果及生活质量。在实际应用中，我们应遵循指南、借鉴共识，并结合临床实践不断优化治疗策略。

 

杨谨教授：我觉得这个问题非常有价值。KEYNOTE-522研究对RCB进行了深入分析。从结果来看，对于RCB0和RCB1的患者群体，加入免疫治疗显著提升了EFS（无事件生存期）效果。然而，对于RCB3这类高风险患者，即使采用化疗联合免疫治疗，其整体预后仍然非常差，这给我们提出了新的挑战。针对这类患者，我们需要进一步探索新辅助治疗方案及术后辅助治疗方案的改进。共识中特别指出，对于接受过新辅助化疗联合免疫治疗但未达到pCR（病理完全缓解）的患者，建议进行更强烈的术后辅助强化治疗。OlympiA研究显示胚系BRCA突变的接受PARP抑制剂奥拉帕利辅助治疗的获益，因此，共识对携带BRCA突变的患者推荐帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗，而对于非突变患者推荐帕博利珠单抗联合卡培他滨治疗。

 

目前，关于新辅助免疫治疗的研究仍在持续进行中，比如SASCIA等新型内分泌治疗用于non-pCR患者的研究正在开展中。我期待更多的循证医学证据出现，包括如何激活冷肿瘤、免疫治疗药物的升级换代，以及结合其他治疗手段如局部放疗等。对于non-pCR的患者群体，我们在临床实践中应严格遵循循证医学证据，为患者提供最合适的治疗方案。

杨谨教授：循证医学是临床实践的重要基础。在选择帕博利珠单抗时，我们主要依据KEYNOTE-355研究的结果，针对CPS（联合阳性评分）≥10分且对紫杉醇敏感的患者，推荐使用紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇进行周疗。对于紫杉醇耐药的患者，则可以考虑GP方案，该方案采用D1、D8的给药组合。同时，国内TORCHLIGHT研究中，CPS≥1的患者可考虑白蛋白结合型紫杉醇联合特瑞普利单抗的治疗方案。我个人认为，特瑞普利单抗的临床研究中的化疗方案非常实用，它采用了白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2，D1、D8 q3w的方案，这一方案在临床实践中被证明更为成熟，患者的耐受性也更好。因此，在选择特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇时，我们应遵循相应的临床研究为患者选择化疗方案。

 

特别需要注意的是，在选用不同PD-1抑制剂时，CPS的阈值至关重要。由于TORCHLIGHT研究将CPS阈值降至≥1，使得接近60%的患者能从免疫联合化疗中获益，这一比例相较于KEYNOTE-355研究的约38%有了显著提升。相信随着特瑞普利单抗在中国三阴性乳腺癌免疫治疗一线适应证的获批，将有更多患者能够受益于这一免疫联合化疗的治疗方案。

 

杨谨教授：在乳腺癌免疫治疗中，我们主要将PD-L1作为生物标志物，尤其是在晚期三阴性乳腺癌的临床研究中，PD-L1高表达的人群确实获得了PFS和OS的显著改善。然而，在早期乳腺癌中，PD-L1并未展现出明确的预测价值，尽管其表达水平较高的人群pCR率也较高，但并不能有效筛选出新辅助免疫治疗的优势人群。

 

国际上还探索了其他生物标志物，如高度的微卫星不稳定性（MSI-H）和肿瘤突变负荷（TMB）等，但这些在乳腺癌中的检出率极低，对临床实践的指导意义有限。因此，国内外都在积极寻找新的乳腺癌生物标志物。国内邵志敏教授团队的研究尤为引人注目，他们提出以CD8阳性细胞数≥10作为免疫治疗优势人群的筛选标准，并通过免疫组化分型使其更贴近临床实践。在国际上，早期三阴性乳腺癌的I-SPY研究中采用了Immune等多种标签进行分型，这是一种基于多基因组学数据的分析谱，能更全面地反映免疫微环境。这表明，免疫相关标志物的发展趋势正从单一的PD-L1、TIL、TMB等，向能够全面呈现免疫微环境的多标志物联合检测转变，包括多基因表达谱对免疫微环境的整体反应。

 

未来，对于乳腺癌患者，无论是早期还是晚期，我们都需要更加精准的个体化治疗。生物标志物的发展将从单一过渡到多个，从静态过渡到动态，从全体过渡到个体。这将有助于实现免疫治疗的精准检测和预测，从而为患者提供更加个性化的治疗决策。同时，动态监测免疫微环境的变化，如通过单细胞测序和免疫荧光技术等多维度手段，将为我们提供更深入的理解，以指导临床实践。