在乳腺癌治疗领域，创新疗法层出不穷，但仍有众多问题亟待解决。日前，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士/马飞教授在《Nature Medicine》杂志发表了《Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer:a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial》的文章，介绍了节拍化疗联合免疫治疗在乳腺癌中的最新研究进展。
编者按：在乳腺癌治疗领域，创新疗法层出不穷，但仍有众多问题亟待解决。日前，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士/马飞教授在《Nature Medicine》杂志发表了《Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer:a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial》的文章，介绍了节拍化疗联合免疫治疗在乳腺癌中的最新研究进展。该研究不仅为乳腺癌患者提供了新的治疗选择，更揭示了节拍化疗与免疫治疗协同作用的潜力。在第七届肿瘤精准诊疗暨第十届乳腺癌个体化治疗大会（2024COMB）上，肿瘤瞭望特邀马飞教授就乳腺癌治疗的现状及其团队的相关文章进行了介绍。
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肿瘤瞭望：在早期TNBC免疫治疗领域，近年来报道的KEYNOTE-522、IMpassion 031、A-BRAVE等研究所获结果不一，您如何看待免疫治疗早期TNBC的现状和未来？
马飞教授：近年来，免疫治疗在三阴性乳腺癌新辅助治疗领域取得了突破性进展。通过应用创新药物，三阴性乳腺癌实现了pCR率的显著提升，甚至部分患者可以转化为远期生存获益。新辅助免疫治疗取得进步，最主要的原因是患者第一次接受抗肿瘤治疗，整体免疫状态较好，患者较好的身体状态，对于免疫治疗疗效的提升是有很大帮助的。
在三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗领域，还有一些相关问题是值得我们进行思考的。如目前我们基于患者的PD-L1表达水平制定新辅助治疗策略，但我们看到PD-L1低表达甚至阴性的患者也是可以从新辅助免疫治疗中获益的，由此我们不禁思考，PD-L1是否是重要的伴随诊断？哪些人群可以从免疫治疗中获益？未来，筛选出免疫治疗的优势人群是我们要探索的方向。
此外，我们还发现，即便是新辅治治疗没有取得pCR的这部分患者，术后持续的免疫治疗仍然够显著提升其EFS，甚至EFS的提升幅度要大于达到pCR的患者。因此，新辅助治疗后取得pCR的人群，后续辅助治疗如何开展，也是值得我们探索的方向。
02
肿瘤瞭望：在晚期TNBC免疫治疗领域，KEYNOTE-355、TORCHLIGHT等国内外研究均达到阳性终点，但所用方案（包括免疫和化疗）、标志物阈值均有所差异，能否请您介绍一下晚期TNBC免疫治疗？
马飞教授：由于晚期三阴性乳腺癌患者的治疗线数较多，免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌中的治疗之路并不顺利。此外，免疫治疗获益较低也可能与伴随诊断的优势人群选择有一定关系。目前来看，三阴性乳腺癌的免疫治疗没有较为理想的伴随诊断，临床中定义了几种PD-L1表达的统计标准，如TPS、CPS、IC等，但这几种统计标准也不能够完全保证在晚期阶段把最佳获益人群筛选出来。所以，我们还应进一步筛选出晚期三阴性乳腺癌免疫治疗获益的优势人群。
晚期三阴性乳腺癌患者免疫治疗的联合治疗方案也是值得我们进一步进行探索的，免疫治疗联合的药物不同，产生的结果可能就会不同。即便是联合同一种治疗药物，但结构稍有改变，也会有不同的治疗结果。如IMpassion 130研究[1]和IMpassion 131研究[2]分别联合了白蛋白紫杉醇和紫杉醇，就会产生截然不同的结果，这提示我们，选择免疫治疗的最佳搭档十分重要。此外，即便是同一种药物联合免疫治疗，采用的治疗策略不同，产生的结果也不同。未来，在晚期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗探索中，选择最佳伴随诊断和最佳治疗搭档是非常重要的方向。
03
肿瘤瞭望：节拍化疗可以避免传统化疗毒性大、作用不持久的缺点。日前，您牵头的节拍化疗联合免疫治疗乳腺癌的临床研究发表于《Nature Medicine》。请您为我们介绍该研究主要内容并分享您如何看待节拍化疗联合免疫治疗的应用前景？
马飞教授：节拍化疗并不是一种新的治疗概念，早在20年前我们就开始在临床上进行应用了。与大剂量化疗相比，其带来的近期有效率较差，但节拍化疗具有低毒性的优点，因此，既往节拍化疗在高龄患者、体质较弱人群、维持治疗中应用的较为广泛。免疫联合治疗年代，从机制上来看，节拍化疗联合免疫治疗会产生一定的协同作用，包括抗肿瘤、抗血管生成和免疫微环境调节作用。
在此背景下，我们将节拍化疗联合免疫治疗的治疗理念应用于临床研究探索中，开展了一项小样本Ⅱ期随机对照研究[3]。该研究采用贝叶斯后验概率的随机方式和疗效监测方法，可以通过有限的样本快速聚焦亚组人群，节约样本量，降低研究成本，提高发现最佳免疫联合治疗方案的可能性。
该研究共入组了97例患者，并随机将其分为5个队列：（1）长春瑞滨（NVB）单药节拍化疗（n=11），（2）长春瑞滨节拍化疗联合PD-1抑制剂（α-PD1+NVB组，n=7）；（3）长春瑞滨节拍化疗联合顺铂常规化疗和PD-1抑制剂（DDP组，n=26）；（4）长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗和PD-1抑制剂（BEV组，n=27）；（5）长春瑞滨+卡培他滨+环磷酰胺节拍化疗联合PD-1抑制剂（VEX组，n=26）。主要终点为疾病控制率（DCR）。次要目标包括无进展生存期（PFS）和安全性。
通过对5个队列进行研究，我们得出了不同的结论。节拍化疗联合免疫治疗会产生1+1＜1；1+1＞1或者1+1＞2等不同的结果。其中在VEX治疗组，三药化疗+免疫治疗可以显著提升患者的DCR和PFS、OS（DCR为69.7%，PFS为6.6个月，OS为42.6个月）。
这是目前全球第一个节拍联合免疫治疗的前瞻性临床研究，研究也显示了较好的治疗效果，也提示我们免疫治疗过程中，患者实现免疫重塑可能与药物存在一定的相关性，未来节拍化疗否能够改变临床实践，还需要更大样本的三期临床研究进行验证。
参考文献：
1、Schmid，Peter et al.“Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable，locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer（IMpassion130）:updated efficacy results from a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.”The Lancet.Oncology vol.21，1（2020）:44-59.doi:10.1016/S1470-2045（19）30689-8
2、Miles，D et al.“Primary results from IMpassion131，a double-blind，placebo-controlled，randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer.”Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology vol.32，8（2021）:994-1004.doi:10.1016/j.annonc.2021.05.801
3、Mo，Hongnan et al.“Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer:a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial.”Nature medicine，10.1038/s41591-024-03088-2.5 Jul.2024，doi:10.1038/s41591-024-03088-2
马飞教授
主任医师教授博士生导师长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
京公网安备 11010502033352号