编者按：凡是过往，皆为序章。通过总结过去一年的临床研究进展和实践经验，我们能够更好地理解疾病进展、优化治疗方案，为前列腺癌患者提供更加精准高效的医疗服务。

 

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，同时我国初诊患者晚期的比例较高。晚期患者有临床症状且无法根治，故减轻前列腺癌患者的症状负担、延缓疾病进展、提高生活质量一直是中国患者和医生特别关注的问题。2024年，多项研究针对晚期前列腺癌（包括mHSPC和mCRPC）进行了探索，其中几项重磅研究在权威杂志和国际学术会议公布，使得“晚期不晚”。回顾过往，谱写新篇，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授为我们分享相关内容。

 

 

前列腺癌诊疗形势严峻，不容乐观。具体而言，全球及中国的前列腺癌发病率正逐年上升；2022年国家癌症中心统计数据显示，前列腺癌已经成为中国男性恶性肿瘤发病率的第六位。而且死亡率也呈明显上升趋势，美国前列腺癌患者的5年相对生存率已达97.0%，而我国前列腺癌患者的5年相对生存率虽然从2003-2005年的53.8%提高2012-2015年的至66.4%，但仍远远落后。同时，我国城乡地区发展仍不平衡，包括中国东中西部地区之间的不平衡、城市和农村地区之间的不平衡等。这一“不平衡”不仅体现在发病率上，也体现在诊疗技术，包括药物可及性、大型医疗设备的可及性、医保覆盖、诊疗常规等方面，最终也表现为生存率的不平衡。

 

我国前列腺癌早期发现率很低；晚期前列腺癌患者比例很高。对比中、美新诊断前列腺癌的流行病学情况，可以发现美国80%以上的新诊断前列腺癌都是早期，初诊晚期前列腺癌占比不到5%。而中国每年新发前列腺癌中，只有40%为早期，中期和晚期分别占30%。

 

近年来，随着对肿瘤生物学机制理解的深入以及精准医疗技术的发展，晚期前列腺癌的药物研发取得了显著进展，包括新型内分泌药物、放射性配体疗法、PARP抑制剂等等药物，为患者提供了新的治疗选择。就晚期前列腺癌而言，可从mHSPC和mCRPC两个疾病进展阶段进行介绍相关的重要成果。

 

 

 

2024年ESMO大会公布了ARANOTE研究初步分析[1]。这是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估达罗他胺单药联合雄激素剥夺治疗（ADT）在mHSPC中的疗效和安全性。该研究共入组了来自15个国家和地区的669名患者，其中包括90名中国大陆患者。这669名患者被随机分为两组：达罗他胺组（N=446）和对照组（N=223）。达罗他胺组患者的中位年龄为70岁，其中32.3%为亚洲人。基线时，患者的中位前列腺特异性抗原（PSA）水平为21.3 ng/mL，71%的患者被诊断为高瘤负荷mHSPC。

 

初步数据显示，与安慰剂组相比，达罗他胺组的影像学无进展生存（rPFS）显著更优（HR 0.54；P<0.0001）。在所有预先设定的亚组中都观察到一致的rPFS获益，无论是高瘤负荷还是低瘤负荷的mHSPC患者。此外，次要研究终点也显示出获益趋势。在安全性方面，两组之间的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率较低且相似。ARANOTE研究证实了达罗他胺+ADT二联治疗在mHSP患者中的显著疗效和良好的安全性；结合ARASENS研究的结果，达罗他胺无论是否与化疗联合治疗均显示出良好疗效。

 

 

China ARCHES是一项在中国开展的多中心、双盲、随机对照3期研究，在全国27个中心纳入了180例mHSPC患者，随机（2：1）接受恩扎卢胺联合ADT或安慰剂联合ADT治疗，主要终点是至PSA进展时间（TTPP）。既往结果表明研究达到了主要终点：恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%（HR 0.130，P＜0.0001）。同时，恩扎卢胺治疗可降低67%的影像学疾病进展风险（rPFS：NR vs 19.4个月，HR 0.330，P＜0.001），降低82.8%的去势抵抗风险降（NR vs 8.3个月，HR 0.172，P＜0.001）。

 

今年ESMO大会公布了这项研究中恩扎卢胺＋ADT对mHSPC患者报告结局的影响[2]。180名患者中，120名接受ADT联合恩扎卢胺治疗，60名接受ADT联合安慰剂治疗；ADT联合恩扎卢胺组的83名（69%）患者和ADT+安慰剂组的34名（57%）患者出现生活质量下降。组间的至恶化时间无显著差异（HR：1.2，95%CI：0.8~1.8）。ADT联合恩扎卢胺组的74名（62%）患者和ADT联合安慰剂组33名（55%）患者疼痛进展≥30%。同样，ADT+恩扎卢胺组有54名（45%）患者疼痛进展≥2分，ADT+安慰剂组有23名（38%）患者疼痛进展≥2分。China ARCHES研究的亚组分析证实，ADT联合恩扎卢胺在确保疗效的同时，也并未降低患者生活质量。

 

 

由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授领导开展的一项国际多中心III期CHART研究，旨在探讨中国原创新型雄激素受体抑制剂（ARi）瑞维鲁胺联合ADT治疗mHSPC的疗效和安全性。既往CHART研究结果证实，瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC患者的影像学无进展生存期（rPFS：NE vs 25.1个月；HR 0.44，95%Cl：0.33-0.58，P＜0.0001）和总生存期（OS：NE vs NE，HR 0.58，95%Cl：0.44-0.77，P=0.0001）。该研究成果在2022年发表于《Lancet Oncology》，并被纳入中国相关临床实践指南，为mHSPC患者带来新的治疗选择。

 

2024年发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的患者报告结局分析对患者的疼痛和功能状态进行了评估[3]。简明疼痛评分量表（BPI-SF）评估显示，瑞维鲁胺+ADT能够相较于比卡鲁胺（BIC）+ADT显著延缓疼痛症状的恶化，最严重疼痛至进展时间的四分位数分别为9.2个月和6.4个月（HR 0.75，P=0.026）。前列腺癌治疗功能性评估（FACT-P）问卷评估结果显示，瑞维鲁胺+ADT可相较于BIC+ADT显著可以延缓患者的功能恶化，两组的至功能恶化时间四分位数分别为12.8个月和6.0个月（HR 0.66，P=0.002）；并且瑞维鲁胺组患者在躯体良好、情感良好、功能良好、FACT-G整体得分、前列腺癌子量表和试验结局指数等方面均有延缓表现。总之，瑞维鲁胺除了延长rPFS和OS以外，还能有效改善患者的疼痛症状和功能健康，从而提高患者的生活质量。

 

 

今年UpFrontPSMA研究的结果发表于《Lancet oncology》^[4]，这是第一个证实¹⁷⁷Lu-PSMA-617在mHSPC患者有获益的随机试验。该研究的目的是探究¹⁷⁷Lu-PSMA-617序贯多西他赛vs.多西他赛单药治疗mHSPC患者的疗效和安全性。结果显示，序贯治疗组比单用治疗组的主要终点，即48周时PSA不可检测率结果有显著提升（41%vs 16%，P=0.002），此外还显著延长了中位PSA-PFS（30个月vs 21个月，P=0.002），中位无去势抵抗生存期（20个月vs 16个月，P=0.033）。期待未来放射配体疗法能够在mHSPC领域深入探索并进入临床，为mHSPC患者提供新的治疗选择。

 

 

TALAPRO-2是一项国际多中心、随机双盲安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效和安全性。2024年5月研究公布了HRR突变队列的分析数据^[5]，结果表明，与安慰剂联合恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺显著改善了rPFS（NR vs 13.8个月；HR 0.45；P<0.0001）。10月，研究宣布达到预设总生存期^[6]，与单独使用恩扎卢胺相比，联合治疗组的所有患者（队列1）以及同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者（队列2）的最终OS均有统计学意义和临床意义的改善，意味着该联合疗法能够为患者带来更长的生存时间。

 

 

2024年ESMO大会公布了TALAPRO-2研究的中国队列数据^[7]，结果表明，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的中位rPFS显著优于对照组（33.3个月vs 10.9个月；HR 0.30；P<0.0001）；两组HRD患者的rPFS分别为15.7个月vs 4.0个月（HR 0.16；P=0.0044）；而在非HRD或HRR状态未知患者中，rPFS分别为35.9个月vs 13.8个月（HR 0.36；P=0.0018）。总体而言，TALAPRO-2中国队列数据与既往的总队列数据一致，同时，他拉唑帕利联合恩扎卢胺在中国队列中显示出较对照组更为显著的rPFS改善，有望为我国mCRPC患者的治疗领域带来新的选择和希望。

 

 

 

2024年ESMO大会公布了PEACE-3试验结果[8]。该研究是一项针对无症状或轻微症状骨转移性CRPC患者的随机、多中心、开放标签的III期研究，对比了镭-223联合恩扎卢胺与单独使用恩扎卢胺的疗效。研究纳入446例mCRPC患者，主要终点为rPFS，次要终点包括OS、至下一次全身治疗的时间，疼痛，症状性骨事件的发生时间以及安全性等。患者中位年龄70岁，联合治疗组87.9%患者完成6周期镭-223治疗，两组基线特征均衡。中位随访42.2个月。

 

疗效方面，镭-223联合恩扎卢胺的中位rPFS达19.4个月，可显著降低31%疾病进展风险（对照组16.4个月；HR 0.69；P=0.0009）。各亚组分析均显示出显著的rPFS获益，与整体人群获益一致。联合治疗组的中位OS达42.3个月（对照组35.0个月，HR 0.69；P=0.0031），至下一次全身治疗的时间（TTNT）显著延长；24个月时，镭-223联合恩扎卢胺组与恩扎卢胺单药组的TTNT比例分别为30%vs.51%（HR 0.57；P<0.0001）。在安全性方面，镭-223联合治疗组和恩扎卢胺单药组≥3级药物相关不良事件分别为28%和19%；无一例患者因药物相关不良反应导致死亡。总之，联合治疗组在放射学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）上均实现了显著提升，这一发现为mCRPC的一线治疗提供了新的思路。未来，这一研究成果有望改变mCRPC一线治疗的临床实践指南。

 

 

PSMAfore试验评估了¹⁷⁷Lu-PSMA-617和ARPI转换在初始ARPI治疗后进展的PSMA PET阳性mCRPC患者中疗效差异[9]。研究筛选了74个国家和地区的585名未接受过紫杉类化疗的患者，随机分组进行¹⁷⁷Lu-PSMA-617或ARPI转换治疗。主要终点是rPFS研究组间先特征相似，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的中位周期数为6。在接受APRI转换治疗组的患者中，134名（57%）接受了¹⁷⁷Lu-PSMA-617交叉治疗。

 

第三次更新的疗效分析显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的中位rPFS为11.60个月（对照组5.59个月），表明¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗可降低51%进展风险。结果提示，对于既往ARPI治疗出现进展的患者，如果需要转化治疗，则¹⁷⁷Lu-PSMA-617可能是一种有效的治疗选择。

 

 

基于全球多中心大型III期VISION研究结果显示，与单用最佳标准治疗（SOC）相比，¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合最佳标准治疗显著改善进展性PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期，OS延长4个月，死亡风险降低38%（HR：0.62，95%CI：0.52~0.74）；rPFS延长5.3个月，死亡风险降低60%（HR：0.40，99.2%CI：0.29~0.57），均具有统计学意义。给mCRPC的患者带来了新的选择，也给临床带来了极大的信心。

 

今年该研究的安全性分析发表于《European Urology》^[10]，研究结果表明，对于接受≤4个周期和5-6周期的患者，组间任何级别TEAE发生率相似。TEAE发生率在¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的所有周期中相似。接受>4个周期治疗的患者未报告额外的安全性问题。

 

参考文献

 

[1].Saad F，Vjaters E，Shore N D，et al.LBA68 Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy(ADT)in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC)from the phase III ARANOTE trial[J].Annals of Oncology，2024，35:S1257-S1258.

 

[2].Ye D，Chang Y，Li Y，et al.345P Patient-reported outcomes in metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC):Results from the China ARCHES trial[J].Annals of Oncology，2024，35:S1534-S1535.

 

[3].Wang H，Jiang S，Luo H，et al.Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients(CHART):a randomized，phase 3 study.Signal Transduct Target Ther.2024;9(1):351.Published 2024 Dec 18.doi:10.1038/s41392-024-02064-z

 

[4].Azad A A，Bressel M，Tan H，et al.Sequential[177Lu]Lu-PSMA-617 and docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(UpFrontPSMA):a multicentre，open-label，randomised，phase 2 study[J].The Lancet Oncology，2024，25(10):1267-1276.

 

[5].Fizazi K，Azad AA，Matsubara N，et al.First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer:the phase 3 TALAPRO-2 trial published correction appears in Nat Med.2024 May;30(5):1505.

 

[6].https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-talzennar-combination-xtandir-prolongs-overall

 

[7].Zeng H，Ye D，Guo H，et al.1633P Phase III study of talazoparib(TALA)+enzalutamide(ENZA)vs placebo(PBO)+ENZA as first-line(1L)treatment in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):TALAPRO-2(TP-2)China cohort[J].Annals of Oncology，2024，35:S985-S986.

 

[8].Gillessen S，Choudhury A，Saad F，et al.LBA1 A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223(Ra223)and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3[J].Annals of Oncology，2024，35:S1254.

 

[9].Morris MJ，Castellano D，Herrmann K，et al.177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer(PSMAfore):a phase 3，randomised，controlled trial.Lancet.2024;404(10459):1227-1239.

 

[10].Chi K N，Armstrong A J，Krause B J，et al.Safety Analyses of the Phase 3 VISION Trial of[177Lu]Lu-PSMA-617 in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer[J].European Urology，2024，85(4):382-391.