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免疫肿瘤学（IO）彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，在各个疾病分期的患者都实现持久缓解和生存获益。免疫检查点抑制剂（ICI）的研发成功，包括PD-(L)1和CTLA-4抑制剂，为开发双重免疫检查点阻断（ICB）疗法以增强抗肿瘤免疫铺平了道路。虽然KEYNOTE-024和KEYNOTE-189等试验证明ICI单药或ICI+化疗可为晚期NSCLC患者带来显著获益，但也凸显克服耐药、提高5年总生存（OS）是未来需要解决的问题。

 

本文作者

 

Marina Chiara Garassino，MD

芝加哥大学血液学和肿瘤科

 

Sulin Wu，MD，PhD

芝加哥大学血液学和肿瘤科

 

Faith Abodunrin，MD

芝加哥大学血液学和肿瘤科

 

近期，研究人员发现了一些有前景的生物标志物，如LAG-3（淋巴细胞活化基因3）和TIGIT（具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）。LAG-3通常与PD-L1共同表达，通过主要组织相容性复合体（MHC）II类相互作用抑制T细胞活性。相反，TIGIT在T细胞和自然杀伤细胞的表达上调，导致免疫逃避并与不良预后相关。这些生物标志物有可能改善IO治疗的患者选择问题并提高IO治疗的疗效；然而，需要进一步的证据来验证它们的临床效用。

 

 

RELATIVITY-104试验（NCT04623775）是将LAG-3阻断抗体relatlimab（瑞拉利单抗）添加到PD-1抑制剂纳武利尤单抗和铂类双药化疗（PDCT）中作为IV期或复发性NSCLC一线治疗的第一项随机II期研究。基于RELATIVITY-047在黑色素瘤中取得成功，RELATIVITY-104试验探索了LAG-3抑制在其他肿瘤治疗中的潜力。^[1]然而，试验结果需要仔细解读，尤其是疗效和亚组获益。^[2，3]

 

RELATIVITY-104研究招募了309名患者，以1:1的比例给予纳武利尤单抗+relatlimab+含铂双药化疗vs纳武利尤单抗+含铂双药化疗。主要研究终点是BICR评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、基于PD-L1表达分层分析的PFS和ORR等。含relatlimab方案的安全性符合预期；与对照组相比没有显著增加不良事件。RELATIVITY-104研究结果解读的挑战来自几个方面。

 

主要终点分析显示，relatlimab组的缓解率为51.3%，而对照组为近43.7%；中位PFS分别为6.7个月和6个月（风险比<hr/>=0.88；90%置信区间[CI]：0.71–1.1）。这些结果表明联合relatlimab不会使所有患者获益。

 

亚组分析显示，基于PD-L1分析PFS和ORR，大部分获益发生在PD-L1阳性患者中。

 

鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC患者的PFS交互检验结果为0.023。此外，12个月时Kaplan-Meier曲线的交叉引发了人们对获益持久性的担忧。

 

RELATIVITY-104的探索性分析旨在确定可能从添加relatlimab中优先获益的人群。确定了两个具有潜在获益的亚组：PD-L1表达＞1%且组织学类型为非鳞状NSCLC患者；PD-L1表达在1%~49%之间且组织学类型为非鳞状NSCLC的患者。

 

虽然这些发现很有希望，但结果受到样本量小和探索性性质的限制，因此只能产生假设，而不能确定。正在进行的III期试验对于确定relatlimab作为双重ICI疗法的一部分的疗效至关重要。Relatlimab可能通过恢复或保留效应T细胞的功能来增强抗肿瘤反应。如果得到验证，relatlimab、纳武利尤单抗和铂类双药化疗的组合可以成为晚期NSCLC的有效一线治疗。在此之前，需要明确relatlimab在推动NSCLC免疫治疗效果中的作用。

 

 

尽管晚期NSCLC的免疫治疗取得了进展，但PD-L1高表达患者能否仅用免疫治疗获得持久缓解仍然难以确定。抗TIGIT疗法（例如belrestotug、tiragolumab和其他在研药物）有望成为ICI治疗的补充。

 

GALAXIES Lung-201试验是一项大型随机、剂量范围II期研究，评估了belrestotug（抗TIGIT贝瑞苏塔单抗）+dostarlimab（抗PD-1多塔利单抗）对肿瘤PD-L1表达≥50%、未经治疗晚期NSCLC患者的作用。中期分析显示，与dostarlimab单药治疗相比，belrestotug联合dostarlimab（三种剂量）方案的ORR均显著改善。^[4]试验确定400 mg belrestotug为最佳剂量；在PD-L1高表达患者中经确认的ORR为59.4%，同时肿瘤负荷显著减少，并且循环肿瘤DNA（ctDNA）呈剂量依赖性下降。安全性分析显示毒性可控，免疫介导的不良事件主要影响皮肤和皮下组织。

 

PERLA试验头对头对比了dostarlimab+化疗vs帕博利珠单抗+化疗。结果显示dostarlimab与帕博利珠单抗相比并不逊色，进一步证明了dostarlimab是一种有竞争力的PD-1抑制剂，与TIGIT疗法联合使用有研发潜力。^[5]

 

同样，CITYSCAPE试验评估了tiragolumab（抗TIGIT）与阿替利珠单抗（抗PD-L1）的联合治疗，报告称在PD-L1表达≥50%的患者中ORR为66%，而单独使用阿替利珠单抗的ORR为24%。^[6]

 

虽然CITYSCAPE试验凸显TIGIT抑制在改善PFS方面有临床获益，但GALAXIES强调了剂量优化和ctDNA作为生物协同标志物的作用。来自III期SKYSCRAPER等试验即将获得的数据对于确定TIGIT疗法在反应率和OS方面的作用至关重要。^[7]这些发现将指导生物标志物驱动的治疗策略，以优化患者选择并量身定制治疗方案。

 

此外，随着最安全、最有效的基于TIGIT的疗法被确定，开发靶向PD-(L)1和TGIT的双特异性抗体可能为双重免疫检查点阻断提供一种变革性方法。PD-(L)1/TGIT双特异性抗体有可能克服当前疗法的局限性并改善NSCLC患者的临床结果。

 

 

GALAXIES Lung-201和RELATIVITY-104试验通过加用TIGIT抑制剂或LAG-3抑制剂，采用双免疫检查点抑制推动NSCLC治疗进展。这些方案超越了传统的PD-1/PD-L1抑制剂治疗，为晚期NSCLC患者带来了新的希望。

 

虽然双免疫检查点抑制的早期研究结果令人鼓舞，但在了解组织学类型、生物标志物表达和T细胞动力学之间的相互作用以改进治疗策略方面仍存在一些挑战。未来至关重要的研究内容是优化以生物标志物为主导的患者选择、改善安全管理以及提高双免疫检查点抑制的成本效益；若这些治疗方案最终取得成功，其临床应用也应谨慎细致，以提高可及性和临床效果。

 

参考文献

 

1.Tawbi HA，Schadendorf D，Lipson EJ，Ascierto PA，Matamala L，Castillo Gutiérrez E，Rutkowski P，Gogas HJ，Lao CD，De Menezes JJ，Dalle S，Arance A，Grob JJ，Srivastava S，Abaskharoun M，Hamilton M，Keidel S，Simonsen KL，Sobiesk AM，Li B，Hodi FS，Long GV;RELATIVITY-047 Investigators.Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma.N Engl J Med.2022 Jan 6;386(1):24-34.doi:10.1056/NEJMoa2109970.PMID:34986285;PMCID:PMC9844513.

 

2.D.Morgensztern，A.Chaudhry，N.Iannotti，A.Acevedo，G.Balaburski，A.Balogh，S.Peters.1359TiP RELATIVITY-104:First-line relatlimab(RELA)+nivolumab(NIVO)with chemotherapy vs nivo with chemotherapy in stage IV or recurrent non-small cell lung cancer(NSCLC):A phase II，randomized，double-blind study，Annals of Oncology，Vol 32，Supplement 5，2021，Page S1030，ISSN 0923-7534，https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.1960.

 

3.Girard N，Burotto M，Paz-Ares LG.Nivolumab(NIVO)plus relatlimab with platinum-doublet chemotherapy(PDCT)vs NIVO+PDCT as first-line(1L)treatment(tx)for stage IV or recurrent NSCLC:Results from the randomized phase II RELATIVITY-104 study.Presented at:2024 ESMO Congress;September 13-17，2024;Barcelona，Spain.Abstract LBA53.

 

4.Spigel DR，Korbenfeld E，Hayashi H，et al.Interim analysis of GALAXIES Lung-201:phase 2，randomized，open-label platform study of belrestotug plus dostarlimab in patients with previously untreated locally advanced/metastatic PD-L1 high(TPS≥50%)non-small cell lung cancer.Presented at:2024 ESMO Congress;September 13-17，2024;Barcelona，Spain.Presentation LBA52.

 

5.Lim SM，Peters S，Ortega Granados AL，Pinto GDJ，Fuentes CS，Lo Russo G，Schenker M，Ahn JS，Reck M，Szijgyarto Z，Huseinovic N，Zografos E，Buss E，Stjepanovic N，O’Donnell S，de Marinis F.Dostarlimab or pembrolizumab plus chemotherapy in previously untreated metastatic non-squamous non-small cell lung cancer:the randomized PERLA phase II trial.Nat Commun.2023 Nov 11;14(1):7301.doi:10.1038/s41467-023-42900-4.PMID:37951954;PMCID:PMC10640551.

 

6.Cho BC，Abreu DR，Hussein M，Cobo M，Patel AJ，Secen N，Lee KH，Massuti B，Hiret S，Yang JCH，Barlesi F，Lee DH，Ares LP，Hsieh RW，Patil NS，Twomey P，Yang X，Meng R，Johnson ML.Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer(CITYSCAPE):primary and follow-up analyses of a randomised，double-blind，phase 2 study.Lancet Oncol.2022 Jun;23(6):781-792.doi:10.1016/S1470-2045(22)00226-1.Epub 2022 May 13.PMID:35576957.

 

7.Dziadziuszko，R.et al.1190TiP SKYSCRAPER-03:Phase III，open-label randomised study of atezolizumab+tiragolumab vs durvalumab in patients with locally advanced，unresectable，stage III non-small cell lung cancer(NSCLC)who have not progressed after platinum-based concurrent chemoradiation(cCRT).Annals of Oncology，Volume 32，S947–S948