2025年1月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过一种或以上内分泌治疗后进展的，经FDA批准的检测方法确定为激素受体阳性（HR+）、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（HER2 IHC 0伴膜染色）的不可切除或转移性成人乳腺癌患者。此次适应症的扩大主要基于Ⅲ期DESTINY-Breast06研究结果的重要进展，进一步扩展了抗HER2治疗的范围，前移了治疗线数，为乳腺癌抗HER2治疗带来了更多可能。基于此，《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授及复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授回顾DESTINY-Breast06研究重要成果，探讨HER2-ultralow病理诊断的热点方向，为精准抗HER2治疗谱写光明未来。
?编者按：2025年1月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过一种或以上内分泌治疗后进展的，经FDA批准的检测方法确定为激素受体阳性（HR+）、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（HER2 IHC 0伴膜染色）的不可切除或转移性成人乳腺癌患者。此次适应症的扩大主要基于Ⅲ期DESTINY-Breast06研究结果的重要进展，进一步扩展了抗HER2治疗的范围，前移了治疗线数，为乳腺癌抗HER2治疗带来了更多可能。基于此，《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授及复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授回顾DESTINY-Breast06研究重要成果，探讨HER2-ultralow病理诊断的热点方向，为精准抗HER2治疗谱写光明未来。
再续命运传奇，抗HER2治疗版图纳入HER2-ultralow人群
乳腺癌作为威胁全球女性健康的首位恶性肿瘤，抗HER2治疗已成为其基础治疗手段之一。T-DXd作为抗体偶联药物（ADC），兼具靶向HER2的抗HER2治疗作用和细胞毒作用，又可通过旁观者效应对靶细胞周围的肿瘤细胞产生杀伤作用，从而对HER2-low、乃至HER2-ultralow患者带来了新的治疗契机，并获得FDA及中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于多种不同亚型乳腺癌的抗HER2治疗[1]。
FDA批准T-DXd用于HER2-Ultralow人群
HER2-Ultralow
2025年1月27日，FDA批准T-DXd用于治疗在转移阶段经过一种或以上内分泌治疗后进展的，由FDA批准的检测手段确定的HR+，且为HER2-low或HER2-ultralow的不可切除或转移性成人乳腺癌患者[2]。
HER2-low
2022年8月5日，FDA批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种化疗的，或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者。
HER2阳性
2022年5月4日，FDA批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
临床视角，DESTINY-Breast06研究扩张抗HER2治疗版图
DESTINY-Breast06研究是一项全球性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估T-DXd与研究者选择的化疗（TPC）在HER2-low及HER2-ultralow晚期HR+乳腺癌的疗效与安全性，从临床治疗效果方面为HER2-ultralow的抗HER2治疗奠定了基础。
该研究要求入组的患者均未在晚期或转移阶段接受化疗，且在晚期阶段前序接受过≥2线内分泌（ET）±靶向治疗；或ET辅助治疗24个月内复发；或1线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+ET治疗6个月内进展。主要终点为盲态独立中心（BICR）评估的HR+/HER2-low人群的无进展生存期（PFS），次要终点为PFS、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、客观缓解率（ORR）、安全性及耐受性。
DESTINY-Breast06研究设计
该研究共纳入866例患者，其中HER2-low 713例，HER2-Ultralow 153例。按1:1予以T-DXd和TPC组治疗。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布了主要研究结果，中位随访时间为18.2个月显示：T-DXd组与TPC组经BICR评估的mPFS在HR+/HER2-low人群中为13.2个月vs 8.1个月，HR=0.62（95%CI 0.51-0.74），P＜0.0001；
HR+/HER2-low人群PFS结果
在意向治疗人群（ITT）中为mPFS 13.2个月vs 8.1个月，HR=0.63（95%CI 0.53-0.75），P＜0.0001；
ITT人群PFS结果
在HR+/HER2-ultralow人群中，mPFS则为13.2个月vs 8.3个月，HR=0.78（95%CI 0.50-1.21）。
HR+/HER2-ultralow人群PFS结果
OS虽尚不成熟，但T-DXd在ITT人群、HER2-low、HER2-Ultralow人群也初步展现了获益趋势。在安全性方面，该研究T-DXd安全性特征与既往一致，未见新的安全信号[3]。在生活质量方面，2024年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的患者报告结局（PRO）数据显示，在ITT人群中，T-DXd与TPC相比，QLQ-C30全身健康状况/生活质量（GHS/QOL）评分较基线变化均值呈现更好的趋势，从而保障了患者生活质量[4]。
ITT人群QLQ-C30 GHS/QOL评分变化
2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的DESTINY-Breast06研究附加分析分显示：在1线CDK4/6i+ET治疗进展时间（TTP）<6个月、6-12个月和>12个月亚组中，T-DXd较TPC均显著延长了PFS，且ORR和DOR均取得了获益。在原发性和继发性内分泌耐药患者中T-DXd较TPC的疗效改善也表现出一致性[5]。
CDK4/6i+ET经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药人群的PFS表现
此前，对于HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者，在DESTINY-Breast04研究的基础上，FDA仅批准T-DXd在至少接受过一次化疗的人群中应用。而此次FDA的适应症更新，则基于DESTINY-Breast06研究结果，使T-DXd可用于至少接受过一次内分泌治疗的HR+、HER2-Ultralow或HER2-low人群，不仅实现了抗HER2治疗范围的扩大，也实现了治疗线序的前移。
在此背景下，美国《国家癌症综合网络（NCCN）肿瘤临床实践指南：乳腺癌2025 v1》（《NCCN指南》）指出，对于内脏危象或内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，HER2 IHC 0+、1+、2+/ISH-患者，优选T-DXd，1类证据。《NCCN指南》对该推荐备注指出，IHC 0（无膜染色）、IHC 0+（≤10%的微弱或不完整膜染色）、IHC 1+或2+/ISH-对治疗选择具有临床意义，从而首次将HER2-ultralow纳入了T-DXd的治疗推荐范畴[6]。我国《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版精要本）》（《CBCS小红书》）[7]则对HR+/HER2-晚期乳腺癌既往使用过CDK4/6i推荐T-DXd（HER2低表达，至少一次化疗），且备注指出对于HER2超低表达人群可以根据DESTINY-Breast06研究酌情使用T-DXd。可见国内外指南均肯定了T-DXd在HER2-Ultralow的效果表现，为临床带来了新的治疗策略。
NCCN指南推荐
病理视角，HER2-Ultralow精准诊断推进抗HER2治疗更上一层楼
在DESTINY-Breast06研究中，研究者将HER2-ultralow定义为0＜IHC<1+，即在≤10%的浸润性癌细胞中观察到微弱、不完整的膜染色。该研究已经证实，HR+/HER2-ultralow患者可以从T-DXd的抗HER2治疗中取得PFS获益，并在一定程度上改善了患者生活质量，其疗效和安全性也获得了国内外专家的一致认可。因此，从病理诊断的角度而言，精准筛选HER2-low乃至HER2-ultralow患者，确定T-DXd获益人群，从而提升临床获益至关重要。
DESTINY-Breast06研究证实了HER2-ultralow人群接受T-DXd治疗取得的获益，临床诊疗过程中对乳腺癌的HER2判读及病理报告呈现也提出了新的要求。因此，中国病理学界紧跟前沿进展，根据临床需求更新了《乳腺癌HER2检测指南》，并在新版2024指南中依据DESTINY-Breast06研究结果对HER2-ultralow乳腺癌的定义及检测进行了更新。
中国《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》[8]中规定，若HER2 IHC结果为0，当≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色时属于“HER2超低表达”，并建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”，从而为临床医生提供精准的诊断意见和治疗决策依据。中国《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》还进一步明确了HER2检测及判读流程，并重点明确了IHC 0时对“无染色”和“存在细胞膜染色”的区分，为临床实践提供了紧跟进展且可行性强的指导意见。
《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》中的HER2免疫组织化学检测判断标准
HER2-ultralow在HR+/HER2-人群中占有一定的比例，依据指南精准检测与判读非常重要。在我国一项回顾了1363例HER2阴性乳腺癌患者的研究中，HR+/HER2-患者中有27.7%的患者为HER2-ultralow[9]。
HER2-ultralow是从既往判断为IHC 0的病例中重新划分出来的，因此在既往报告的IHC 0样本中有相当一部分经过重新鉴定后可能为HER2-ultralow。2024年ASCO年会公布了梅奥诊所一项对HER2 IHC 0晚期乳腺癌活检样本再评估的研究，共入组了300例既往评估为HER2 IHC 0的患者样本，再评估后约60%的样本至少被1位病理医生评价为HER2-ultralow[10]。DESTINY-Breast06研究中，地方实验室诊断为IHC 0的患者，经过中心实验室复检40%为HER2-ultralow，24%为HER2-low[11]。需要注意的是，因为既往地方实验室并不需要将IHC 0再进一步区分为HER2-Ultralow或者完全没有HER2染色，因此这个结果不能简单地理解为不一致性。
DESTINY-Breast06研究地方实验室与中心实验室的判读结果
有研究显示，对于HER2 IHC 0的患者进行连续多次重复活检，每多做一次活检，约有1/3既往IHC 0患者检测出HER2-low[12]。对于HER2-ultralow患者虽暂无类似研究，但也提示了若存在复发转移灶时再次活检的必要性。ESMO低表达专家共识中指出，T-DXd治疗可根据原发肿瘤或转移后任何时间点的HER2低表达状态决定，如果整个病程中仅有HER2 0的状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：高，推荐意见强度：较强）[13]。精准检测及准确判读HER2-ultralow仍存在诸多挑战，HER2的检测与判读与样本取材与处理、抗体选择、质量控制、病理医生判读能力等多种因素相关。不同检测中心、检测平台、报告医生都有可能影响到HER2-ultralow的检测结果。因此，在临床工作中，熟练掌握HER2检测流程及Ultralow的最新判读标准及报告方式，将指南全面贯彻于工作实践，方能为临床提供可靠的病理支持，从而使患者在精准的抗HER2治疗中取得更多获益。
总结
总之，DESTINY-Breast06研究结果不仅推动了T-DXd应用于HER2-ultralow人群适应症的获批，还促进了国内外指南对于HER2病理检测与临床治疗的路径变革，进一步扩大了T-DXd的抗HER2治疗版图，巩固了抗HER2治疗在乳腺癌的基石地位。精准的抗HER2治疗与精准的病理检测息息相关，鉴于DESTINY-Breast06研究中T-DXd在HER2-ultralow人群取得的获益表现，精准诊断并筛选此类人群尤为重要。因此，贯彻最新推出的《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》，规范落实HER2检测流程、质量控制以及报告呈现形式，将有助于进一步加大临床与病理的合作深度，从而使更多HER2-ultralow患者得到准确诊断与治疗，进而为患者带来更多抗HER2治疗获益。
参考文献
[1]U.S.FDA.德曲妥珠单抗说明书.Available at(2025.02.07):https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/761139s032s035lbl.pdf
[2]U.S.FDA.FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HR-positive，HER2-low or HER2-ultralow breast cancer.Available at(2025.02.07):https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-hr-positive-her2-low-or-her2
[3]Curigliano G，Hu XC，Dent R，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).2024 ASCO.LBA1000.
[4]Effects of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs choice of chemotherapy(TPC)on patient-reported outcomes(PROs)in hormone receptor-positive，HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC):Results from DESTINY-Breast06.2024 ESMO
[5]Aditya Bardia.LB1-04:Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physicians choice of chemotherapy(TPC)by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy:additional analysis from DESTINY-Breast06.2024 SABCS abs#3676
[6]NCCN.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Breast Cancer Version 1.2025—January 31，2025.Available at(2025.02.07):https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[7]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS），中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版精要本）.第十六届上海市乳腺癌专业研讨会暨上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会年会发布.2024年12月21日.
[8]《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组.乳腺癌HER2检测指南（2024版）[J].中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20241009-00664.
[9]Chen Z，Jia H，Zhang H，et al.Is HER2 ultra-low breast cancer different from HER2 null or HER2 low breast cancer?A study of 1363 patients.Breast Cancer Res Treat.2023;202(2):313-323.doi:10.1007/s10549-023-07079-8
[10]Sandhya Mehta et al.，Prevalence of“HER2 ultra-low”among patients with advanced breast cancer with historical IHC0 status..JCO 42，e13156-e13156(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e13156
[11]R.F.Salgado，A.Bardia，et al.LBA21-Human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients(pts)with hormone receptor–positive(HR+)metastatic breast cancer(mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06).2024 ESMO LBA21.Annals of Oncology(2024)35(suppl_2):1-72.10.1016/annonc/annonc1623.
[12]Bar Y，Dedeoglu A S，Fell G G，et al.Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer(TNBC):The impact of repeat biopsies[J].Journal of Clinical Oncology，2023，41(16_suppl):1005.
[13]Tarantino P，Viale G，Press MF，et al.ESMO Expert Consensus Statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.Annals of Oncology(2023).
王树森教授
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
杨文涛教授
复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任，主任医师，博士生导师
中华医学会病理学会乳腺学组组长
第五版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类编委
国际癌症报告合作组织（ICCR）乳腺癌病理报告模板制定专家组成员
中国医促会病理学分会副主任委员
中国妇幼保健协会病理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
《诊断病理学杂志》副主编
《中华病理学杂志》、《Virchows Archiv》杂志、《临床与实验病理学杂志》编委
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