肿瘤暸望：盛夏蓬勃，西湖论道。由诺华医学部举办的乳腺癌全球巡讲中国站（BC Tour China 2017）在7月30日杭州隆重召开。本次会议聚焦乳腺癌内分泌和靶向治疗领域，邀请国内外重量级乳腺肿瘤专家，分享前沿治疗进展，共话临床热点问题。
在本次学术巡讲期间，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授分享了激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌真实世界研究概况。《肿瘤瞭望》特别邀请王教授撰稿，以复旦肿瘤内科团队开展的依维莫司治疗乳腺癌真实世界研究为主，详细分析了真实世界研究对乳腺癌临床治疗实践的影响。
王碧芸教授
RWS和RCT
真实世界研究（real world study， RWS）起源于实用性临床试验， 是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更大受试人群）基础上， 根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施， 开展长期评价。这类研究会更注重有意义的结局治疗， 以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性，其涵盖的范围较随机对照试验更宽。除治疗性研究外， RWS研究还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。
真实世界证据（real world evidence， RWE）也是循证医学证据的一种。有别于缜密设计的临床试验证据，RWE可以来源于多个方面，包括患者（电子）病例、医疗保险或账单数据，医疗产品或疾病注册数据，以及个人健康设备或数字应用采集的数据等等。RWE有别于其它证据的主要特征是看证据的收集渠道，换言之，应该贴近临床治疗、家庭和社区环境，而非具有强烈的研究意图或学术背景。
如何看待RWS与RCT的关系，两者有一定的不同。RCT研究是在严格控制的入排标准下，评价医疗手段有效性和安全性的干预性临床试验的疗效安全信息。
而RWS是真实医疗过程中进行的非干预性的观察性临床研究， 常用于观察药物、新疗法在真实医疗过程中的疗效和不良反应。
国外依维莫司真实世界研究
在乳腺癌的内分泌治疗中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m-TOR）抑制剂依维莫司是重要成员之一，国际上已经批准该药联合依西美坦用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗。基于BOLERO-2临床试验结果，NCCN指南纳入依维莫司联合依西美坦在晚期绝经后AI治疗进展的HR阳性乳腺癌患者中推荐。
但ABC-3指南及我国的CABC指南均指出，考虑到依维莫司的使用及不良反应的管理，仍需要更多关于依维莫司在临床使用经验及数据来指导临床实践。尤其是我国依维莫司治疗乳腺癌的实际应用经验还不足，欠缺自己的临床研究数据。
目前国外有五项研究，包括2项非干预研究（BRAWO、STEPAUT）和三项IIIb期临床实验（4EVER、BALLET、EVEREXES）来评估真实世界中依维莫司联合依西美坦治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。BALLET研究2016年9月已经发表于Annals of Oncology杂志，其它几个研究仅见到国际会议摘要。
中国首个依维莫司临床实践的启示
由于国内依维莫司应用于晚期乳腺癌的注册临床试验BOLERO-5刚刚启动中，目前缺乏依维莫司在中国患者中疗效和安全性的数据，因此，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科团队整理了在本中心临床接受依维莫司治疗患者资料，希望可以通过RWS研究得到真实世界中依维莫司在中国人群中的真实临床治疗数据。
2017年3月，这项研究结果在线发表于Oncotarget杂志（IF=5.168）。
我们开展该研究的主要目的是探索依维莫司在真实世界中在中国乳腺癌人群中的疗效及安全性，因此选择了无进展生存期PFS、客观有效率ORR、总生存期OS及安全性指标作为研究终点。众所周知，晚期乳腺癌是无法治愈的，因此，肿瘤科医生需要在疗效与不良反应之间寻找最佳的平衡点，以上几项研究终点可以帮助临床医生达到这一目标。
与国外RWS相同的是，考虑到希望探索依维莫司在真实临床使用的情况，我们对于患者既往化疗线数、NSAI治疗后复发时间、既往依西美坦治疗等均没有限制。此外，由于国内依维莫司未被医保覆盖，存在部分患者因为经济原因选择以5mg剂量起始、或因经济压力提前终止的情况，这些我国依维莫司真实治疗的现状均在我们的RWS研究中得到了体现。
我们这项研究结果提示，即使在内脏转移比例高、治疗靠后线的真实世界人群中，依维莫司仍展现了不错的疗效。研究显示，年龄≥45岁、无肝转移，发生有症状的口腔炎的患者可以从依维莫司的治疗中得到更多的获益，为中国临床医生提供更多的治疗经验。安全性结果显示，依维莫司治疗期间，3级以上严重不良事件的比例较低，没有治疗相关死亡事件发生，患者耐受性良好。此外我们对于引起临床广泛关注的口腔炎、非感染性肺炎、高血糖等不良事件进行了累计危险度的分析，这些都可以为依维莫司的临床应用中不良事件的管理提供更多的指导信息。
国内开展真实世界研究的优势和不足
RWS研究在RCT研究基础上提供了更多关于药物临床效果相关信息，可以作为RCT很好的补充。目前国内仍未广泛开展RWS研究，还存在很多研究的空间。目前存在的不足主要在于目前我国病例数据库的构建仍不够完善，开展RWS研究需要对患者的资料进行全面的分析，尤其是在考察安全性方面，需要对于患者进行密切的随访，目前我国仍未建立医疗联网，由于患者大多外地就医、流动性大，以上特点使得长期临床随访的实施存在困难。
RWS研究相较于RCT研究而言，可以根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，且没有严格的临床试验入组标准限制，可以将一些具有基础疾病或双原发肿瘤等无法参加临床试验患者纳入考察范围，此外可以更好的结合患者经济社会因素进行全面的分析，是一种最贴近临床实践的观察性研究。
为了更好的展开RWS，研究者应该建立更完善的患者数据库，全面收集患者的基础疾病、社会经济因素等信息，以提供更加全方位个体化的指导。
对于RCT无法解决的问题，例如上市后不良事件的观察、药物剂量的改变、患者依从性对于治疗的影响、更加宽泛的治疗人群、超适应症用药等等情况，均适用于RWS研究。
专家简介
王碧芸
复旦大学附属肿瘤医院，副主任医师，硕士生导师
中国 CSCO 青年专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国 CSCO 乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员
中国 CRPC 青年委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
上海 CRPC 常委兼秘书长
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
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