肿瘤瞭望：肾细胞癌是泌尿及男生殖系统肿瘤中第3大常见恶性肿瘤，大多数肾细胞癌患者初诊时不伴有远处转移，其标准治疗方法为手术治疗，但约三分之一的患者术后出现远处转移或局部复发。对于这部分患者，我们有何良策？术后辅助治疗能否奏效？哪些患者可能会从辅助治疗中获益？能否精确预测并筛选出这部分患者？又该给予何种治疗方法呢？
本期“泌外青年论坛”邀请到浙江省肿瘤医院泌尿外科王华主任医师对上述问题进行一一解答，他从辅助治疗的意义、预后因素分析，到辅助治疗人群的选择，以及辅助治疗的方法，逐步深入探讨治疗现状及研究进展，文章所引文献详见“阅读原文”。
明天（9月5日），我们将为您带来“辅助治疗的方法”部分，千万不要错过哦！往期，我们还对前列腺癌和膀胱癌的热点话题进行了探讨，可查阅文末“相关阅读”。
一、辅助治疗的意义
肾细胞癌初诊时约70%为局限性疾病，手术治疗包括肾部分切除术和根治性肾切除是治疗局限性肾细胞癌的金标准，但大约20%～30%的患者在术后随访过程中出现复发和转移，局部进展期患者则35%～65%出现复发和转移，平均复发时间为术后15～18个月，绝大部分复发发生在术后3年内[1，2]。
术后局部复发发生率很低，大多数的复发是在远处部位即远处转移，转移部位主要是肺、淋巴结、肝、骨、脑等。复发和转移性的患者几乎无法治愈，5年生存率不足10%[3]。术后随访过程中发现的复发转移其实在手术时微转移已经存在了，因此，手术虽然对局限性肾癌有效但疗效不足，因而需要对一部分患者在术后立即辅助治疗来降低复发率。
二、预后因素分析
局限性肾细胞癌存在不良预后因素在治疗后容易复发或转移。目前与患者预后密切相关的因素包括：临床表现、实验室检查、解剖因素、组织学亚型和分子病理特征。
大多数偶发（即检查中无意发现）肾细胞癌预后好，而有症状的患者预后差，这些症状包括肿瘤引起的疼痛、血尿、乏力和?副癌综合症[4]。患者身体一般状况与预后也密切相关，目前有一些评估患者一般情况的量表如卡氏量表（Karnofsky scale），体力状况ECOG评分标准，查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index）等，患者一般情况差提示预后差[5]。
患者实验室检验结果异常也提示预后差[6]，这些指标包括贫血、肝功能指标升高、血小板升高、C反应蛋白升高、高钙血症、血沉增快。由于大多数肾细胞癌都是偶然发现，缺乏全身症状及实验室检验指标异常，因此，对于局限性肾细胞癌患者来说，TNM肿瘤病理分期仍然是最重要的预后因子，该分期系统包括肿瘤大小；侵犯范围；肾上腺、静脉、淋巴结受侵情况以及有无转移。
TNM分期系统于1997年首先由美国癌症联合委员会（AJCC）提出并于2002年和2010年做了修改来提高预后预测的精确性。按照2002年TNM分期，肾细胞癌疾病特异性生存率分别是：97%（pT1a）、87%（pT1）、71%（pT2）、53%（pT3a）、44%（pT3b）、37%（pT3c）、20%（pT4）[7]。2010年对TNM分期修改主要是将pT2分为pT2a（≥T～<10 cm）和pT2b（≥10 cm），而且将肿瘤侵犯肾上腺分为T4期。
然而，处于相同分期的患者预后也存在着差别，研究表明，除了肿瘤分期外，肿瘤细胞分级（Fuhrman核分级）、组织学亚型、存在肉瘤样成分以及肿瘤坏死也是肾细胞癌预后预测因子[8]。Fuhrman分级高的患者预后差。组织学亚型与预后的研究表明，嫌色细胞癌和乳头状肾细胞癌I型预后良好，乳头状肾细胞癌II型、透明细胞癌、集合管癌预后差[9]。肾细胞癌各种亚型中，包含肉瘤样成分和病理学上肿瘤坏死也是预后不良的因素[10]。需要注意的是，细胞核分级在不同的病理医师中存在着差异，有没有肉瘤样成分或坏死以及其所占的比例这些重要信息并没有广泛被病理科医师所提供。
分子病理特征也与肾细胞癌的预后相关。VHL（von Hippel-Lindau）基因具有肿瘤抑制作用而且在血管新生中起着重要作用，VHL基因异常导致低氧诱导因子 ( hypoxia-inducible factor，HIF )不能降解而蓄积，而过表达HIF导致VEGF的表达，从而促进肿瘤血管新生及肿瘤形成，这些分子不仅促进肿瘤形成，也为肾细胞癌的靶向治疗提供了新的靶点[11]。
碳酸酐酶（Carbonic anhydrase，CA）IX是一个跨膜蛋白，其通过调节细胞内外PH使得肿瘤细胞即使在低氧条件下也能生存，被认为促进肿瘤增殖和肿瘤转移。超过95%的肾透明细胞癌过表达碳酸酐酶IX，而非透明细胞癌、胎儿组织及正常肾组织几乎不表达，碳酸酐酶IX的表达量越高，则肾癌患者生存率越低[12]。
碳酸酐酶IX在透明细胞癌特异性高的特点使其成为肾细胞癌的肿瘤标志物以及治疗肾细胞癌的靶点。抗碳酸酐酶IX的单克隆抗体(Girentuximab or G250）治疗的肾癌的临床研究正在进行[13]。
其他与肾细胞癌预后相关的因子包括p53、?人凝溶胶蛋白(Gelsolin)、ki67、波形蛋白（Vimentin）、磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog，PTEN)、上皮细胞粘附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)、CA XII[14]。肾细胞癌患者过表达p53、?Gelsolin、ki67、Vimentin以及低表达PTEN、EpCAM、CA XII提示预后不良。
三、辅助治疗人群的选择
辅助治疗主要针对那些预后不良，即术后肿瘤容易复发和转移的患者，因为只有这部分患者才有可能从辅助治疗中获益。对于预测患者在什么时候复发以及哪些人群容易复发方面有众多研究并形成了一些预测莫诺图。
莫诺图主要是依据肿瘤临床特征、组织病理学类型及实验室检查结果，对患者多个预后因素同时进行综合分析来预测患者总的或疾病特异性生存率以及患者转移或复发的风险[15]。尽管现有的预测模型准确性欠佳，但是其在预测患者复发方面具有一定的价值，能为患者提供个体化随访方案，并且能够区分出哪些患者可从辅助治疗中获益。
1994年，Rabinovitch等对斯罗恩-凯特林纪念癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）收治的172例术后复发和转移患者做了分析，发现这些患者中，6.4%的患者有手术标本切缘阳性，5.8%的患者淋巴结阳性，在他们的分析中，只有3%的患者出现局部复发，而18%的患者出现远处转移，作者认为淋巴结转移和静脉侵犯是复发和转移的危险因素[16]。随后，有更多的预测量表相继报道。
1998年，Levy等对M.D. Anderson癌症中心接受根治性肾切除术的268肾细胞癌患者做了分析，发现病理分期与预后密切相关[17]。随后报道了TNM分期预测复发率。
加利福尼亚大学洛杉矶分校制定的多因素整合分期（UCLA Integrated Staging System， UISS）风险评分系统根据患者TNM分期、Furhman分级和ECOG评分对患者进行复发风险分组，5年生存率在低危组为92%，中危组为67%，而高危组为44%[18]。
MSKCC根据肿瘤病理分期、肿瘤大小、组织学亚型和临床症状出现的时间建立了莫诺图预测肾细胞癌患者术后无复发生存率[19]。MSKCC于2005年对该莫诺图做了修改，对833个接受手术治疗的局限性肾透明细胞癌患者的分期、Fuhrman分级、肿瘤大小、坏死、血管侵犯、临床表现做了多变量分析，提高了预测的准确性[20]。
Mayo临床中心对1801个接受根治性肾切除的肾透明细胞癌患者肿瘤TNM分期（TNM stage）、肿瘤大小（size）、细胞分级（grade）和肿瘤坏死（necrosis）做了分析，做成了SSIGN评价系统来评估患者出现转移的风险性，将患者分为低危（0～2分）、中危（3～5分）、高危（≥6分）[21]。随后该预测模型进一步修改预测局限性肾透明细胞癌发生转移的风险，对1671个接受了根治性肾切除的患者病理分期、区域淋巴结情况、肿瘤大小、细胞分级和肿瘤坏死进行分析，高危组（≥6分）在术后1年和3年转移发生率为42%和63%[22]。
这些模型基于患者临床病理信息预测患者出现复发及转移的风险，使用这些模型可以筛选那些能从辅助治疗中获益的患者。
专家简介
王华
浙江省肿瘤医院泌尿外科主任医师，获日本东北大学博士学位。中国抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会委员、日本泌尿外科学会会员、日本癌症学会会员。
长期以来在浙江大学附属医院从事泌尿外科临床及科研工作，擅长泌尿及男生殖系肿瘤以手术为主的综合治疗。主要从事糖蛋白、糖脂在肿瘤浸润、转移中的作用及其分子机理研究，膀胱癌基因治疗及生物免疫治疗的研究，肾细胞癌化疗耐药机理研究。参与十三五精准医学研究重点专项课题，主持省部级课题4项，厅级2项。获浙江省医药卫生科技进步奖2项。以第一作者或通讯作者在SCI收录期刊发表论文6篇。
参考文献
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