学界在三阴性乳腺癌有限的治疗手段中，迎来屡次的探索挑战。LOTUS研究，正如其字面所喻意，似一朵清丽的石莲，在盛夏的美国西海岸戈壁上绽放。

 

研究介绍

 

LOTUS研究(NCT02162719)是一项随机双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，旨在比较“AKT抑制剂Ipatasertib+紫杉醇”与“安慰剂+紫杉醇”一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效与安全性。

 

研究共入组124例患者，1:1随机接受“Ipatasertib+紫杉醇” 治疗或“安慰剂+紫杉醇”治疗。具体方案为：Ipatasertib 400 mg，每天一次，连续给药21天；紫杉醇90 mg/m2，第1，8，15天给药，每28天为一疗程，治疗直至出现疾病进展，不可耐受毒性，或撤回同意。分层因素包括既往接受（新）辅助化疗（是 vs否），无化疗间歇期（≤12个月 vs >12个月 vs既往无化疗）以及IHC分析的PTEN状态（H得分0 vs 1-150 vs >150）。

 

前期研究结果于2017年发表于Lancet Oncol杂志。在ITT中，Ipatasertib+紫杉醇治疗患者的中位PFS为6.2个月，而紫杉醇组为4.9个月（HR=0.60， P=0.037）。在预设的PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变亚组中Ipatasertib疗效更为显著，Ipatasertib组患者中位PFS为9个月，安慰剂组患者中位PFS为4.9个月，两组HR为0.44（p=0.041）。安全性方面，Ipatasertib组常见不良事件为胃肠道反应（腹泻，恶心，呕吐）、脱发、神经病变、疲劳及皮疹；多为1级或2级。3级及以上不良事件的发生率Ipatasertib组为54%（33例），安慰剂组为42%（26例）。

 

今年ASCO会议上研究者将更新ITT人群的生存期（OS）数据，PIK3CA/AKT/PTEN基因突变亚组的OS数据尚未成熟。截至2017年7月，中位随访期为13个月时，Ipatasertib组发生33例OS事件（53%），对照组发生35例OS事件（56%）。ITT人群中，Ipatasertib组与对照组相比，中位OS延长了4.7个月（23.1个月vs 18.4个月，95% CI 18.6-28.1个月、15.1-29.1个月），HR为0.62（95% CI 0.37-1.05）。1年生存率Ipatasertib组为83%（95% CI 73%-93%），对照组为70%（95% CI 58%-91%）。一线治疗进展后Ipatasertib组47例（76%）接受后续全身抗肿瘤治疗，其中7例（11%）接受免疫治疗；对照组55例（89%）接受后续全身抗肿瘤治疗，其中7例（11%）接受免疫治疗。

 

LOTUS研究的结果为正在进行的Ipatasertib+紫杉醇用于转移性TNBC一线治疗的III期随机研究IPATunity130 （NCT03337724）提供了佐证。

 

 

研究点评

 

很长一段时间内，化疗是三阴性乳腺癌（TNBC）唯一的治疗手段，但靶向药物在TNBC领域的探索其实从未停止。在经历坎坷曲折之后，靶向药物在这片荆棘之地终于有所成就。

 

凭借OlympiAD研究的良好数据，PARP抑制剂Olaparib已于2018年1月被FDA批准用于胚系BRCA1/2突变HER2阴性乳腺癌的二线及以上治疗，并成功载入NCCN指南，打破了TNBC无靶可用的魔咒。除了Olaparib外，Veliparib、Talazoparib等多种PARP抑制剂的研究均在进行中。贝伐单抗在TNBC中的研究虽几经沉浮，但欧洲药品管理局（EMA）仍保留“贝伐单抗+紫杉醇”用于转移性乳腺癌一线治疗的适应证，其在NCCN指南中也仍占一席之地，含贝伐单抗方案仍然是HER2阴性转移性乳腺癌的可选治疗。

 

最近风生水起的免疫治疗Checkpoint抑制剂也首先在TNBC中开疆辟土，虽缓解率平平，但免疫应答患者可持久缓解。另外抗体药物耦合物（IMMU-132、CDX-011）以及雄激素受体拮抗剂（恩杂鲁胺、阿比特龙）的临床研究也在紧锣密鼓地开展中，TNBC的阴霾似乎在逐渐消散。

 

LOTUS中AKT抑制剂Ipatasertib无疑是驱散TNBC阴霾的又一线曙光。在此之前，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在TNBC中也有一些尝试，或为疗效差强人意，或为毒副反应难以耐受。Ipatasertib是一种高度选择性口服ATP竞争性小分子AKT抑制剂。LOTUS研究显示其可明显延长晚期TNBC患者的PFS，且这一疗效在预设的PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变亚组中更为显著。

 

在本次大会更新的OS数据中，虽仅有延长趋势，未达统计学差异，但Ipatasertib较对照组OS延长了近5个月，加上显著获益的PFS、轻微的不良事件，Ipatasertib的综合获益是值得推荐的。鉴于OS数据尚未完全成熟，我们期待2019年最终结果的公布。

 

另外，在入组的124例患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变亚组患者共有42例，突变比例为34%，提示将有1/3的TNBC患者是Ipatasertib的可能获益人群，但Ⅱ期研究病例数有限，我们也等待Ⅲ期研究IPATunity130为我们提供更有力的数据。

 

 

专家简介

 

殷咏梅教授

主任医师，博士研究生导师

南京医科大学第一临床医学院副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事  

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委

中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长

吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委