姚欣教授

 

《肿瘤瞭望》：制定《肾癌围手术期药物治疗的专家共识》的背景和目的是什么？

 

姚欣教授：《肾癌围手术期药物治疗的专家共识（2018）》是CACA-GU专委会肾癌学组的专家在过去一年中对循证医学证据的收集和临床实践问题的反馈总结，经过多轮的讨论磋商，最终以投票表决而形成的专家共识。这是目前国内第一部针对肾癌手术前和手术后不同时期的药物综合治疗策略优化的指南共识，满足了当前肾癌领域日渐丰富的靶向治疗药物选择与手术局部处理协调谋划的需求。

 

编写该共识的主要目的首先是为了进一步明确肾癌新辅助治疗的定义及其适应征。目前，国内外同行对肾癌新辅助治疗的定义都存在或多或少的误区或疑惑。按照传统的肿瘤治疗学概念来理解，新辅助治疗是指在一个可执行的有计划性的在主要治疗之前给予的辅助性治疗，是肿瘤系统治疗的重要组成部分。一般情况下的术前治疗可分为两种，一是针对早期患者的术前药物治疗，这也是临床中最常见的新辅助治疗，这种术前治疗的目的是为了追求更彻底的手术清除效果，远期目标是延长总生存甚至实现“治愈目标”；另一种术前药物治疗是针对肿瘤负荷较大的、失去手术机会或手术解剖损伤风险较大的局限高危或晚期患者，术前的抗肿瘤药物治疗可降低肿瘤负荷，达到病理降期以争取根治机会或更安全的手术切除，这种术前治疗通常称之为晚期患者的“转化治疗”。

 

事实上，目前国内外临床医生通常讨论或实施的所谓肾癌新辅助治疗其实就是针对晚期患者的术前转化治疗。例如，有的研究中可以看到，对于肿瘤长径＞5cm需要行肾根治性切除术的患者，通过术前靶向药物的转化治疗可以使瘤体缩小，从而达到保留肾单位手术（NSS）的条件。相对而言，局限高危或晚期肾癌的“转化治疗”更单纯、更直接的目的和意义在于创造手术机会，有别于传统的有计划、程序性的新辅助治疗。

 

新辅助治疗效果的评价不仅包括短期预后，即病理完全缓解（pCR），还包括和序贯的手术、放疗、药物辅助治疗共同构成的远期生存影响（PFS、OS），因而要求更长期的观察随访才能形成较为统一的、标准的术前用药方案。而局限高危或晚期患者的转化治疗，主要关注能否赢得手术机会的短期目标，治疗方案也往往没有特别标准的推荐，临床医生往往结合患者病情而灵活调整。因此，《肾癌围手术期药物治疗的专家共识》首先要厘清新辅助治疗或转化治疗的概念，从而根据循证医学证据为患者提供不同的治疗建议。

 

目前络氨酸激酶抑制剂（TKIs）等肾癌靶向治疗药物主要用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC），而且仅有ASSURE、S-TACE和PROTECT等少数临床研究将其引入了早期和局限进展期患者辅助治疗领域，未获得令人满意的研究结果。TKIs 在早期肾癌的新辅助治疗领域尚缺乏充分的循证医学证据；而针对局限进展期肾癌的“术前TKIs靶向治疗+减瘤手术”研究探索从去年开始，在AUA、ASCO-GU等国际会议频频露脸，部分高危亚组的阳性生存获益趋势也让人充满期待。按照我们传统的“可切除最好”观念来理解，在患者可耐受的前提下，能够获得手术根治或保肾机会也不失为治疗获益的希望。这些有限的循证医学证据告诉人们：减瘤性肾切除在mRCC中的地位可能有所改变。也就是这一两年内的变化，减瘤性肾切除逐渐被临床医生重新认识而得以继续保留其“转移性肾癌重要治疗手段”的地位。

 

有别于以往的减瘤性肾切除术，当前研究和实践过程中，我们更强调减瘤性肾切除术的优势人群筛选，也就是“（不同）靶向治疗+减瘤手术”、单纯减瘤手术或靶向治疗等治疗方案的个性化选择。一项来自20个国家的国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）的真实世界研究中，回顾了1658例mRCC患者的临床资料并分为两组，一组为减瘤性肾切除（n=982），另外一组直接用TKIs治疗而不做减瘤性肾切除（n=676）。结果显示，减瘤性肾切除组的患者总生存期明显延长（20.6个月 vs. 9.6个月）。而今年ASCO大会上公布的Ⅲ期临床研究（CARMENA）显示，单纯TKIs靶向治疗的生存获益并不劣于“减瘤术+TKIs靶向治疗”（ 18.4 个月vs. 13.9个月）。这样一个循证医学等级较高的临床研究结果和真实世界的大数据回顾性分析结果确却截然相反。

 

 

因此，《肾癌围手术期药物治疗的专家共识》希望能与读者一起讨论不同情况下的诊疗策略选择。由于这个问题目前国内外的循证医学证据数量和等级仍然不充足，需要结合临床实践经验综合考虑，所以我们采用了“St. Gallen专家共识”的模式，即通过问卷投票、表决讨论等形式最终形成符合国内实际情况的专家共识，这种新颖的投票表决模式在国内指南共识制定中很少应用。

 

再者，早期/局限进展期肾癌的术后辅助治疗价值也是本次大会的关注点。因为从2016年到2018年年初，陆续发表了ASSURE、S-TACE和PROTECT等三个TKIs辅助治疗的临床研究结果。这三个研究涉及的TKIs药物在mRCC一线治疗中的PFS和OS结果都非常接近，在早期/局限进展性肾癌辅助治疗中的结果也整体上表现疲软，没有看到远期的生存获益。三个研究均纳入了中高危复发患者，但评估标准有所不同（PROTECT使用SSIGN标准，S-TACE使用UISS标准， ASSURE研究纳入标准更宽泛）。

 

目前ARRURE和PROTECT研究结果受挫，而S-TRAC研究OS数据尚不成熟。我们该如何看待这三个获得不同结果的临床研究。在共识讨论和投票表决会上，专家们一致认为不应该把术后辅助治疗作为一个高危肾癌的常规治疗手段。但是在术后TKIs辅助治疗人群选择方面产生了一些分歧，80%以上的专家选择手术时存在淋巴结转移，或伴有静脉瘤栓的高危或极高危患者进行术后辅助治疗。

 

此外，PD-1/PD-L1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体等免疫检查点抑制剂在肾癌领域也有探索进展，近期ASCO和ASCO-GU连续公布的Keynote-427、CheckMate-214、IMmotion150和IMmotion151等研究主要探讨PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合靶向药物用于晚期肾癌的一线或后线药物综合治疗，部分研究取得了较为满意的中期分析结果，如CheckMate-214看到了“nivolumab+ ipilimumab”组的PFS绝对获益（NIVO+IPI vs. 舒尼替尼:11.6个月 vs. 8.4个月 ），美国FDA批准NIVO+IPI 联合方案用于初治的中高危晚期肾细胞癌（RCC）患者。而早期肾癌（新）辅助治疗领域，今年ASCO-GU公布的PROSPER4研究中nivolumab用于围手术期（新辅助＋辅助）T2及以上肾癌，结果证明相较于单纯手术切除的无复发生存（RFS）率可提高14.4%。正在开展中尚未有数据报道的IMmotion105等其他临床研究也令人充满期待。

 

 

《肿瘤瞭望》：您认为“共识”中最值得关注的建议有哪些？

 

姚欣教授：首先，部分高危或极高危肾癌患者可从术后TKIs辅助治疗获益。对于高危病人要不要做术后辅助治疗，哪些人适合做术后辅助治疗？前述3个临床试验得出不一样的结果。我们该如何去解读这些随机临床研究的结果。在此次共识的制定过程中，中国专家提出了我们自己的建议：不主张向所有高危肾癌患者进行常规推荐；但是对部分高危或极高危的患者，比如有淋巴结转移，高级别的静脉瘤栓的患者，术后辅助治疗或许会使其生存获益。

 

第二，有选择选择的减瘤性肾切除对转移性肾癌患者的可能仍有临床价值。虽然Ⅲ期随机前瞻性研究CARMENA与IMDC回顾性分析的结果大相径庭，但后者来源于真实世界的研究让我们看到了确实存在减瘤性手术获益的人群。因此，目前唯一可以肯定的是减瘤性手术可以使一部分病人获益，专家共识讨论和投票表决会上首先达成的共识是：一方面不应该完全否定减瘤性肾切除术的价值，其仍然是部分患者有潜在获益价值的重要的治疗手段，另一方面也不能无限制的推荐和实施减瘤性肾切除术。这和我们过去“能手术切除就手术切除”的传统观念是有所区别的，我们期待有更多的、更深入的分层分析能筛选出减瘤性手术的获益优势人群。以上是《肾癌围手术期药物治疗的专家共识（2018）》最主要的两个建议，希望有助于中国临床医生更好地理解和把握肾癌术前、术后药物治疗的策略优化。

 

文︱根据采访视频及专家意见综合整理

 

专家简介

 

 

 

姚欣教授

医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院泌尿外科主任

中国抗癌协会（CACA）泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会副主任委员天津抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）泌尿男生殖系统肿瘤专家委员会副主任委员美国癌症研究学会（AACR）执行委员美国泌尿外科学会（AUA）会员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）委员