编者按：第十七届圣加伦国际乳腺癌大会（SG-BCC 2021）即将于欧洲中部时间（CET）2021年3月17日～3月21日以线上会议形式召开。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授、广东省人民医院王坤教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授就ER+早期乳腺癌患者的内分泌治疗进展及临床诊疗策略进行了讨论。
ER+早期乳腺癌的辅助内分泌治疗
李曼教授：随着临床治疗药物的丰富，ER+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗发生哪些变化？纵观乳腺癌患者的内分泌治疗，临床诊疗过程中医生应该掌握哪些“变与不变”之术？
宋国红教授：内分泌治疗是ER+早期乳腺癌患者的基础治疗，随着近年来新药的研发和新的治疗手段的出现，其治疗可能发生了一些变化，但总体来说，内分泌治疗更多的是在做加法，即强化内分泌治疗。如对于绝经前的患者，目前我们强调卵巢功能抑制（OFS）的加入，但并非所有的患者都需要进行强化治疗，要想实现患者的个体化治疗，需对患者进行分层处理。
对于复发风险较高的绝经前ER+早期乳腺癌患者，可以用OFS联合AI或TAM进行强化治疗，患者复发风险越高，其OFS联合AI的DFS获益程度越大。绝经后患者内分泌治疗药物选择变化不是很大，AI仍然是治疗基础，近来也有一些研究在探索CDK4/6抑制剂联合AI的疗效，但目前结果不一。
总之，目前各种治疗方案均在“变与不变”之中进行求索，目的是为患者找到一个最佳的治疗方案。
王坤教授：近年来内分泌治疗的显著变化就是根据患者的不同复发风险进行分层，体现在内分泌治疗的强度和长度，这也是当前争议所在，St.Gallen国际乳腺癌大会上Eric Winer也就此问题进行了阐述。关于治疗的强度，对于绝经前低危患者来说，仅用TAM就足够了。对于中危患者，可选用OFS+AI/TAM。而对于高危患者，当前更多人认为OFS+AI是最佳的治疗选择。
关于治疗的长度，低危患者可能接受5年内分泌治疗就足够，而对于中高危患者，5年的内分泌治疗基础上进行10年或者15年的延长也是一个很好的选择，具体应根据患者的耐受情况进行判断。
内分泌治疗过程中患者的不良反应也应引起大家重视，如心血管、骨质变化和子宫内膜变化等副反应。临床研究也为我们提供了一些治疗策略，如BIG 1-98研究提示，当患者不能耐受某种治疗策略时，可以通过转换药物治疗的手段来达到治疗效果。
因此，尽管治疗方案和治疗手段都在不断发生着变化，但治疗过程中应根据患者的复发风险、治疗状态、治疗反应来选择最合适的方法。
李曼教授：通过两位专家的讲解，我们可以得知，当前随着药物治疗选择的不断变化，对于绝经前ER+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，高危患者OFS+AI是最有效的治疗手段，中危患者OFS+AI/TAM是可选治疗方案，需根据患者的危险分层及对药物的不良反应进行选择。对于低危患者，TAM足够。对于绝经后的早期乳腺癌患者，AI效果好于TAM。
随着新药辈出和不断丰富的治疗手段，早期乳腺癌患者的治疗很多内容也在不断变化之中，但万变不离其宗，无论“复发风险较高的患者辅助内分泌治疗中加用CDK4/6抑制剂，还是对低危患者通过基因检测结果免除其化疗的实施。”总之，对于患者的辅助内分泌治疗，我们要考虑年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki67等多种因素，并充分评估可能发生的不良反应及耐受性，进行药物选择。
李曼教授：ER+早期乳腺癌患者新辅助内分泌治疗的应用，当前面临着哪些挑战？如何预测新辅助内分泌治疗疗效？有没有合适的生物学指标？
王坤教授：ER+乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗是一个很好的研究方向，同时也面临着诸多挑战。如何评价新辅助内分泌治疗的疗效？众所周知，评价新辅助化疗疗效的重要指标是病理完全缓解（pCR）。对于三阴性和HER2+乳腺癌患者，达到pCR可提示其预后良好；而对于ER+乳腺癌患者，是否达到pCR与患者预后之间并没有相关性。
内分泌治疗的机制是诱导肿瘤细胞周期停滞，所以Ki-67水平是肿瘤对内分泌治疗反应的一个指标，新辅助内分泌治疗早期Ki-67的下降被认为是预测无复发生存的一个有价值的指标（如，IMPACT试验）。
目前国际上公认绝经后ER+乳腺癌患者是新辅助内分泌治疗适用人群（这类患者年龄偏大，肿瘤偏惰性，对内分泌治疗相对敏感），有研究表明对于绝经后luminal A型乳腺癌患者，采用适当的新辅助内分泌治疗可取得与新辅助化疗相似的疗效。而对于绝经前ER+乳腺癌患者，应用新辅助内分泌治疗的数据十分有限，并不作为实际实践中的推荐，仅作为临床研究或者身体无法耐受化疗的特定患者的个体化治疗尝试。
宋国红教授：目前我们国内对新辅助内分泌治疗的应用还十分有限，由于与化疗相比，新辅助内分泌治疗的作用机制不同，起效缓慢，可能导致医生对该治疗的信心不足。从既往相关研究数据看，新辅助内分泌治疗可取得与新辅助化疗有相似的疗效，因此，我们不能追求过高的pCR率或缓解率。但我认为，新辅助内分泌治疗对于绝经后的老年患者，还是十分适合的。
在评价指标上，Ki-67的动态下降确实是疗效预测指标，可能预测患者长期获益，甚至有助于筛选出不需要术后辅助化疗的患者。十分期待能够找到其他更好的疗效预测指标来进一步评价新辅助内分泌治疗的疗效。
李曼教授：在绝经后的老年患者中，新辅助内分泌治疗和新辅助化疗都能够帮助患者取得一定的缓解率，从而能够获得更高的保乳率。2021年ASCO指南中也推荐新辅助系统治疗可以用于减少手术范围（保乳手术和避免腋窝淋巴结清扫术）；对于需要延迟手术的患者（例如，制订手术计划需要等待基因检测结果，以便有时间考虑重建方案）或不可避免需要延迟手术的患者，可以先进行新辅助系统治疗。而对于绝经前的乳腺癌患者，更多推荐参加临床试验。
对于新辅助内分泌治疗疗效的预测，目前还没有找到特别有效的指标，而pCR也不是新辅助治疗的明确指标，临床试验中常用Ki-67的动态变化进行判断，也是目前大家较为公认生物标记物。
李曼教授：当前，早期乳腺癌辅助升阶治疗中加入CDK4/6抑制剂对患者进行强化的相关研究也正在进行中，您认为CDK4/6抑制剂在其中的地位如何？您是如何看待的？
宋国红教授：对于早期ER+乳腺癌辅助升阶治疗中加入CDK4/6抑制剂进行强化治疗我还是充满希望的。monarchE研究和PALLAS研究分别探讨了abemaciclib和palbociclib在HR+、HER2-早期乳腺癌患者辅助强化内分泌治疗中的疗效，但monarchE研究得到的是阳性结果，而PALLAS研究得到的是阴性结果。两个大相径庭的研究结果也给我们带来了一些启示：
第一，我们要清醒的认识到并不是在辅助治疗领域加入CDK4/6抑制剂一定会使患者获益。
△2020年SABCS大会monarchE研究ITT人群主要终点（IDFS）
△2021年1月PALLAS研究第二次中期分析公布的ITT人群主要（IDFS）和次要终点（DFS）
第二，从入组人群特征上看，monarchE研究入组人群更高危可能是其获得阳性结果的原因之一，而PALLAS研究入组人群相对复发风险较低，似乎提示高危患者才可能会从CDK4/6抑制剂联合AI治疗中获益。
△monarchE研究入组情况及研究设计
△PALLAS研究中ITT人群基线特征
第三，虽然同为CDK4/6抑制剂，但是abemaciclib和palbociclib的分子结构，具体的作用机制还是会存在差别。abemaciclib对CDK抑制能力较palbociclib强，且具有泛pan-CDK抑制的效能。因此abemaciclib和palbociclib对细胞周期的控制会存在差别。
第四，我们观察到这两个试验当中，患者的依从性是不同的，PALLAS研究中患者的治疗中断率要高于monarchE研究，依从性差也是影响疗效原因之一。
王坤教授：CDK4/6抑制剂的出现改变了晚期ER+乳腺癌患者治疗的格局，目前其在早期辅助治疗领域的作用还有待于进一步验证。除了monarchE研究和PALLAS研究之外，PENELOPE-B研究初期呈现出很好的结果，但后续中位随访42.8个月，两组间的iDFS却没有统计学差异，这就使得我们对monarchE研究的阳性结果需要有一定的 “冷思考”，期待未来更长时间的随访结果告诉我们生存结果和安全性数据。
△2020年SABCS大会PENELOPE-B研究结果
李曼教授：从monarchE研究、PALLAS研究和PENELOPE-B三项研究中我们也可以得出一些启示，CDK4/6抑制剂在早期的应用需根据人群的筛选、药物本身的作用特点以及患者的耐受性进行选择。期待今后能有更多数据对其进行指导。
李曼教授：对于绝经后的ER+乳腺癌患者，内分泌治疗持续多久获益更大？5年or10年或者更长时间？哪些人群能从延长治疗中获益？
王坤教授：综合MA17.R、DATA、NSABP-B42、IDEAL以及SOLE等关于内分泌延长治疗的研究中我们发现，对于淋巴结阳性的ER+乳腺癌患者会从延长内分泌治疗中获益，其他因素包括Ki-67高表达，组织学分级Ⅲ级、脉管癌栓等也是是否进行延长治疗需要综合考量的因素。
宋国红教授：除淋巴结阳性等高复发风险是决定是否延长治疗的因素外，还要考虑ER表达强度的高低，即内分泌治疗敏感性的问题。比如说ER/PR表达在1%～9%的患者，即使淋巴结阳性，我可能不会建议进行延长的内分泌治疗。对于ER表达有较高丰度的高危患者，具体如何延长还要考虑患者既往用药的疗效和耐受性，可以沿用既往的内分泌治疗方案也可以对药物进行转换治疗，相信随着时间的推移，未来会有更多的数据去呈现延长治疗的最佳选择。
李曼教授：目前，较多研究对内分泌持续治疗时间进行了探索，结果显示，需要进行延长治疗的还是复发风险较高的患者。对于这部分患者，我们今后还需进一步证明其是否能够耐受长疗程的内分泌治疗，并从中获益。
李曼教授：内分泌耐药也是患者治疗中不可避免的话题，一旦患者出现内分泌耐药，我们应如何应对从而逆转内分泌耐药？对于这些可能出现耐药的患者，有无生物标记物对其生存结果进行预测？
宋国红教授：内分泌治疗耐药的机制有很多，涉及到基因突变、蛋白组学水平的改变、表观遗传学水平的改变等，如何筛选出内分泌耐药的人群是非常值得进一步深入研究的。Ki-67的持续升高能够提示新辅助内分泌治疗的耐药。对于晚期患者，增加靶向药物如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂等联合治疗均显著改善耐药患者的PFS。
王坤教授：内分泌治疗的作用机制主要是诱导肿瘤细胞周期停滞，且需要长期的治疗，这个过程中会不可避免出现内分泌治疗的耐药。如，PI3K/AKT/mTOR通路的改变，其中这三个位点目前有相应的药物去进行逆转耐药；ESR1基因的突变也是晚期HR+乳腺癌患者发生AIs耐药原因之一，氟维司群对此类患者仍然有效；对细胞周期进行抑制的CDK4/6抑制剂以及涉及表观遗传学的相关药物西达本胺等也能也可以起到逆转内分泌耐药的作用。
李曼教授：内分泌耐药可能由多种原因引起，相信随着表观遗传学及免疫组学等研究的不断进展，我们对内分泌耐药的机制认识的会更加清晰，一些特异性靶点的生物标记物也会对临床起到越来越明朗的指导作用，从而可能逆转内分泌耐药。