三阴性乳腺癌是预后最差的一种分子亚型，早期患者复发风险高，其新辅助、辅助化疗策略不断变迁，逐渐呈现出蒽环类降阶梯，铂类颇具争议，卡培他滨升阶梯的趋势。
首先对于蒽环类降阶梯。袁芃教授表示蒽环类联合紫杉类药物是早期TNBC辅助治疗的标准方案，但蒽环类药物却因心脏毒性、消化道毒性备受争议。在ABC研究的TNBC亚组中，患者淋巴结阳性数目越少，含蒽环辅助治疗方案较不含蒽环方案的绝对获益越小。因此，袁芃教授与张剑教授均认为，对于如1期、Ki67较低等复发风险较小患者，可以考虑蒽环降阶梯；而对于淋巴结阳性的患者，蒽环类药物仍不可或缺。
ABC trail
其次对于铂类的地位。在辅助治疗方面，袁芃教授回顾了我国的两项代表性研究，其一是复旦大学肿瘤医院PATTERN研究，在TNBC辅助治疗中，卡铂联合紫杉醇（PCb）6周期较CEF-T方案6周期治疗的5年DFS更优（86.5% vs 80.3% P=0.03 ）；其二是中国医学科学院肿瘤医院在对TNBC辅助治疗研究中，发现PCb 6周期较EC-T 8周期5年OS率类似（94.4% vs 93.5% 对数秩P=0.770），两组达到非劣效结果。因此，虑及蒽环的使用周期数，铂类在辅助治疗中替代蒽环仍有争议。在新辅助治疗方面，张剑教授提到2020年圣安东尼奥乳腺会（SABCC）对铂类是否要加入新辅助治疗决策进行投票，超过1/3的专家予以否定，还有1/3模棱两可。因为CALGB 40603研究中，TNBC亚组含铂组较非含铂组pCR改善（60% vs 46%），5年EFS却并无不同；而GeparSixto研究中含铂组则在改善pCR（59% vs 38%）的基础上也取得DFS（3年DFS率 86% vs 76%）的改善，因此铂类加入新辅助治疗转化为生存获益的道路仍有坎坷。
铂类对TNBC患者生存获益影响
再者，对于卡培他滨升阶梯。袁芃教授指出中山大学肿瘤防治中心的SYSUCC-001研究及复旦大学肿瘤医院CBCSG010研究均证实了TNBC辅助治疗升阶梯的良好效果，其中最关键的是适用人群的选择，尤其是高风险患者升阶十分必要，但目前仍欠缺有效的biomarker对不同复发风险的患者予以区分。
刘强教授对此作出总结，TNBC患者对化疗的敏感性决定了治疗效果，因此对＞2cm、伴或不伴淋巴结转移的高危患者选择新辅助判断化疗敏感性是必要的，但是否需要对更早期患者实施新辅助仍有争议，尤其对于T1b、 T1c的患者，一般都建议4-6个周期化疗即可。然而无论是新辅助还是辅助化疗，蒽环、紫杉仍是三阴乳腺癌治疗的基石，蒽环降阶梯仍需谨慎，针对心脏毒性不耐受的特殊患者方可考虑豁免蒽环。而铂类是否需要加入仍有争议，目前仅倾向于对高复发风险患者使用，ABC研究也已揭示患者复发风险越高，iDFS越差，升阶梯治疗可能取得的获益越多。卡培他滨在新辅助治疗后non-pCR患者的强化辅助治疗疗效已被CREATE-X研究所明确，但即使使用了卡培他滨，这部分高危人群的5年DFS率也仅为69%，或许需要进一步的强化治疗。因此，对于TNBC，蒽环豁免仍需谨慎，高危患者可考虑铂类或卡培他滨升阶梯。
在TNBC的免疫治疗中，IMpassion130研究中一线使用白蛋白紫杉醇联合阿特珠单抗首次延长了晚期患者的总生存（PD-L1阳性患者mOS 25个月 vs 18个月 ），为乳腺癌免疫治疗带来了曙光，也为早期TNBC患者的使用带来了憧憬。张剑教授认为，早期TNBC患者T细胞更完整、肿瘤消除作用、抗原呈递作用也更强，因此新辅助可能成为免疫治疗的重要突破点。KEYNOTE 522研究与IMpassion031研究在新辅助免疫治疗取得了阳性结果，NeoTRIP研究初步得到阴性结果，仍需进一步随访。2020年SABCS投票显示近40%的专家有意愿对TNBC选择新辅助免疫治疗。但目前早期TNBC的免疫治疗在现行的PD-L1阳性标准下并未取得非常理想的生存获益提升，临床仍欠缺清晰的biomarker去筛选合适的治疗人群，因此，无论是新辅助治疗加用免疫治疗药物提高患者pCR，还是在新辅助治疗后non-pCR人群中联合免疫治疗升阶梯，其治疗效果能否转化为DFS、甚至OS的获益十分值得期待。
袁芃教授对免疫治疗适用人群的筛选标准并不明确予以充分肯定，并指出临床中CSP≥10的患者比例不高，仍需要更明确的biomarker找出更精准的适用人群。同时免疫治疗作为新兴的治疗方式仍存在难以预测的不良反应，比如甲状腺毒性等在老年患者中更需注意。国家政策的影响使免疫治疗药物价格飞速下降满足了更多患者的需求，在非免疫治疗已将早期TNBC患者DFS提高到80%以上的背景下，免疫治疗是否能进一步提高患者DFS上限，其获益和风险的评估仍需谨慎对待。
刘强教授对此表示认同，免疫治疗在早期和晚期TNBC的治疗中表现并不一致，IMpassion130、KEYNOTE355研究证实晚期PD-L1阳性患者OS/PFS获益明显，而在早期患者中KEYNOTE 522、IMpassion031研究中免疫治疗取得的PCR率的提高并不依赖于PD-L1的表达，也还没有转化成EFS或DFS明确的获益。相信免疫治疗会是早期TNBC强有力的武器，但这个武器应该用于哪些患者？什么时候用？怎么用？都还没有答案。尤其是在免疫治疗有可能给患者带来一些终身的副作用情况下，仍需要更多的证据支持。目前，中山大学孙逸仙乳腺肿瘤医院正在开展的一项多中心的研究，利用ctDNA筛选高危早期TNBC患者，予以免疫治疗升阶梯，初步数据非常不错，期待该研究能为免疫治疗在TNBC的个体化、精准化应用提供指导。
2020年4月，美国FDA批准了首个应用于TNBC的ADC药物Sacituzumab Govitecan（SG），该药物主要靶向TROP2靶点，为TNBC的精准治疗开辟了新的道路。袁芃教授指出，ASCENT研究显示SG在晚期TNBC患者中较医生选择的常规治疗方案显著延长了mPFS（5.6个月vs 1.7个月 p＜0.0001）和mOS（12.1个月 vs 6.7个月，P＜0.0001），在晚期TNBC总体较差的疗效中，取得了明显的生存优势，SG在晚期TNBC的显效，为早期患者应用提供了很好的思路。
ASCENT研究SG改善OS
张剑教授补充道，除了SG外，靶向LIV-1的ADC药物Ladiratuzumab Vedotin也在积极探索。虽然目前ADC药物在TNBC带来的惊喜并不如HER2中的疗效突出，可能与TNBC的异质性或易耐药的特性有关，但仍不失为患者的福音。随着ADC在TNBC的不断探索，目前已有SG应用于早期TNBC的研究正在进行，也有超前的SG联合免疫治疗的探索，张剑教授与刘强教授共同表达了对ADC药物不断带来惊喜的美好期望。
Ladiratuzumab Vedotin疗效初探
TNBC存在部分BRCA突变阳性或DNA突变重组修复缺陷（HRD）患者，既往采用铂类予以治疗，随着临床研究的进展，PARP抑制剂（PARPi）逐渐成为新的选择，临床医生对于PARPi在TNBC的应用也有了更高的期望。
对于PARPi是否可以在BRCA突变阳性或以其为主的HRD患者中取代铂类。张剑教授指出，根据现有研究，铂类尚难以取代。PARPi在TNBC的临床研究中，往往是相对非铂类对照组取得阳性的结果。在早期的新辅助临床研究当中，大多数是避而远之，不采用联合的方式，而采用联合方式的，往往都是阴性的结果。而意图取代铂类仅仅靠非劣效研究是不够的，面对PARPi更高的成本、可能存在的不良反应，仅当PARPi较铂类取得十分显著的优效结果方可考虑全面取代铂类。
对于PARPi是否可以豁免化疗。袁芃教授指出，在BRCA基因突变或HRD患者使用PARPi单药新辅助治疗的小样本研究中，能看到PARPi取得较好的效果，pCR可达53%。然而HRD患者人群较小，研究样本量小，且既往的PARPi研究也显示了其安全性的问题。因此，目前仍无法使用PARPi完全取代化疗。
PARPi+免疫治疗
对于PARPi联合免疫治疗。张剑教授认为，在BRCA突变或HRD人群中，I-SPY2研究初步证实了PARPi联合免疫治疗的可改善患者pCR，但目前PARPi与免疫治疗联合的作用机制并不明朗，PARPi可能通过STING信号通路实现免疫调控，以增强免疫功能。由于当前早期TNBC免疫治疗biomarker尚不清晰，使用PARPi增加免疫治疗疗效也许能成为一种行之有效的方式。
对于PARPi在TNBC未来的发展，刘强教授认为PARPi在TNBC中适用人群很小，怎样人为诱导BRCA基因功能丧失，扩大适应人群是PARPi未来发展的关键所在。刘强教授课题组于2018年曾在Nature communications上报道通过抑制PI3K通路人为降低BRCA基因的表达，可能使患者从铂类或PARPi的治疗中获益。临床上殷切盼望将来可以有类似的药物联合PARPi，为患者带来更多获益。
2020年春天，SG-BCC如约而至，在TNBC药物治疗领域吹起一阵花信风，带来了漫山遍野的芬芳和收获。张剑教授认为，在本次SG-BCC对前述临床研究的总结中可以看到TNBC进一步进行分子分型的趋势，化疗升降阶梯的探讨、ADC新靶点的发现、PARPi的入场、免疫治疗人群的筛选都期待新的分型予以指导，新药的涌入将从晚期到早期逐渐改变TNBC的治疗格局，实现患者最终的生存延长。
袁芃教授十分赞同张剑教授的观点，临床中正在萌芽阶段的药物将不断为TNBC治疗带来新变化。对TNBC 的精准分型、精准施治已经呼之欲出。结合我国复旦大学肿瘤医院提出的复旦分型来看此次的药物进展，可以更清晰的看到未来TNBC精准治疗的发展方向。
刘强教授对SG-BCC的TNBC环节进行总结，他指出，TNBC是一个混杂的亚类，ADC药物、PARPi、免疫药物的涌现给临床带来了幸福的烦恼，单纯化疗时代已逐渐远去。但如何搭配最好的治疗组合？怎样为患者分类而治？如何实现高效低毒的精准治疗？都是未来TNBC治疗需要考虑的关键问题。总体而言，早期TNBC患者强调治愈，治疗要充分；晚期TNBC患者尤其复杂，用药要精准，复旦分型、NGS都是指导精准治疗的有效手段。刘强教授期望未来会有更多的临床研究去发掘明确的biomarker，与精准检测一起，实现TNBC更精准的分类而治。