2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）已拉开帷幕。在前列腺癌领域有多项研究以LBA形式公布，复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授与大家分享了新型内分泌治疗用于高危M0前列腺癌的STAMPEDE研究、卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗mCRPC的COSMIC-021研究、恩扎卢胺+ADT治疗mHSPC的ARCHES研究OS结果、达洛鲁胺维持治疗mCRPC的SAKK 08/16研究。这四项研究体现了当今前列腺癌治疗领域的几种不同“加法”模式——NHT向前移、靶向联合免疫、NHT维持治疗。
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编者按：2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）已拉开帷幕。在前列腺癌领域有多项研究以LBA形式公布，复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授与大家分享了新型内分泌治疗用于高危M0前列腺癌的STAMPEDE研究、卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗mCRPC的COSMIC-021研究、恩扎卢胺+ADT治疗mHSPC的ARCHES研究OS结果、达洛鲁胺维持治疗mCRPC的SAKK 08/16研究。这四项研究体现了当今前列腺癌治疗领域的几种不同“加法”模式——NHT向前移、靶向联合免疫、NHT维持治疗。
雄激素剥夺疗法（ADT）＋醋酸阿比特龙＋泼尼松龙（AAP）±恩杂卢胺（ENZ）对比ADT治疗高危非转移性（M0）前列腺癌（PCa）：来自STAMPEDE平台方案两项比较的联合分析
LBA4 - Abiraterone acetate plus prednisolone (AAP) with or without enzalutamide (ENZ) added to androgen deprivation therapy (ADT) compared to ADT alone for men with high-risk non-metastatic (M0) prostate cancer (PCa): Combined analysis from two comparisons in the STAMPEDE platform protocol
背景：高危MO PCa患者（pts）可给予ADT治疗，必要时联合局部放疗（RT）。持续使用阿比特龙＋泼尼松龙（AAP）、恩扎卢胺（ENZ）或阿帕鲁胺持续等强效激素治疗直至进展，可改善转移性PCa患者的预后，但其在MO PCa起始ADT中的疗效尚不清楚。
方法：STAMPEDE是一项多组、多阶段的试验。入组患者为M0期淋巴结阳性或高危淋巴结阴性（＞1 T3/4，PSA＞40ng/ml，Gleason 8-10或复发），按照1:1分配至两个独立对比：①ADT（对照组）vs ADT+AAP(1000mg AA+ 5mg P od)；②ADT vs ADT+AAP+ENZ(160mg od)；疗程共2年，除非在治疗可能进展的情况下省略RT。主要终点是无转移生存（MFS，至发生死亡或远处转移的时间）。2017年，接受ADT+/-AAP治疗的患者亚组中有一部分报告为转移性患者，因此单侧1型错误率设置为1.25%。所有分析都是预先指定的，使用荟萃分析方法进行汇总，并按照前面所述进行分层。数据于2021年8月3日截止。
结果：在英国和瑞士的113个中心共入组1974例患者，其中914例（2011年11月至2014年1月）接受ADT+/-AAP治疗，1060例接受（2016年3月至2014年7月）ADT+/-AAP+ENZ治疗。各组之间平衡良好：中位年龄68岁（范围43-86岁）；中位PSA为34ng/mL（范围0.4-2773）；Gleason评分8-10占79%；淋巴结阳性占39%；计划放疗占85%。AAP中位治疗时间为23.7（IQR:17.6-24.1）个月；ENZ+AAP为20.7（IQR:4.4-24）个月；ENZ为23.2（IQR:6.3-24）个月。
研究组和对照组分别发生180个和306个MFS事件。基于AAP的治疗可显著改善患者MFS（HR 0.53，95%CI：0.44~0.64，P=2.9×10-11）和OS（HR 0.60，95%CI 0.48~0.73，P=9.3×10-7）：6年MFS率从69%提高到82%，6年OS率从77%提高到86%。治疗效果在主要亚组以及AAP和AAP+ENZ随机期之间是一致的（MFS HR=0.54，95%CI：0.43~0.68；HR=0.53，95%CI：0.39-0.71；相互作用HR=1.02，95%CI:0.70~1.50，P=0.908）。
结论：在ADT基础上，2年AAP为基础的治疗可显著改善高危MO-PCa患者的MFS和OS，应被视为一种新的护理标准。
专家点评
STAMPEDE是一项采用分阶段、多组设计的大型随机对照试验（RCT），既往已经报道了其他几组的研究结果并改写了指南。这次报告的是在ADT基础上联合阿比特龙或恩扎卢胺等新型内分泌治疗能否进一步改善淋巴结阳性或局限高危的M0期前列腺癌患者。结果显示可显著降低47%的转移风险和40%的死亡风险。
该研究或将进一步改变临床实践，即新型内分泌治疗的应用可从目前的mHSPC继续前移至高危M0期前列腺癌患者。与此同时，这项研究也留给我们一些思考：一是该研究中有85%的患者联合了放疗，如果是采用手术或新辅+手术等其他局部治疗模式，是否也能获得相似甚至更优结果；二是尽管该研究也获得了OS改善，但在M0期开始应用新型内分泌治疗，意味着会有更多M0 CRPC的患者，这种模式下的OS获益会比传统模式（在mHSPC启动NHT治疗）更大吗？
卡博替尼（C）联合阿替利珠单抗（A）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者（pts）：COSMIC-021研究扩展队列6的结果
LBA24 - Cabozantinib (C) in combination with atezolizumab (A) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): results of expanded cohort 6 of the COSMIC-021 Study
背景：卡博替尼可能通过促进免疫许可性（immune-permissive）微环境来增强对免疫检查点抑制剂的反应。COSMIC-021（NCT03170960）是一项多国1b期研究，旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗用于治疗实体瘤，包括新型内分泌治疗（NHT）失败后治疗选择十分有限的mCRPC。我们报告了mCRPC扩展队列6的疗效和安全性结果。
方法：纳入患者为有可测量的疾病，在恩扎鲁胺和/或阿比特龙治疗后发生软组织的影像学进展，ECOG PS为0或1。允许对转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）进行事先化疗。入组患者接受卡博替尼40mg PO QD和阿替利珠单抗1200mg IV Q3W。此后，分别在Q6W和Q12W进行CT/MRI扫描。主要终点为研究者（INV）根据RECIST 1.1评估的ORR。其他终点包括安全性、PFS和OS。
结果：截至2021年2月19日的数据截止日期，共入组了132名mCRPC患者，平均随访时间（范围）为15.2个月（5.7-33.9）。中位年龄为70岁，68例（52%）为ECOG PS 0，101例（77%）有可测量的内脏转移（MET）和/或盆腔外淋巴结疾病（EPLN）；42例（32%）有内脏转移，79例（60%）有EPLN；33例（25%）曾接受过多西他赛治疗mCSPC，59例（45%）在NHT之前曾接受过≥2线的多西他赛治疗。
常见的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（55%）、恶心（42%）、疲劳（43%）和食欲下降（34%）。3/4级TRAEs发生率为55%；1例90岁患者报告了5级TRAE（脱水）。
研究者（INV）根据RECIST 1.1评估的ORR为23%（其中有3例达到CR）；独立审查中心（BIRC）评估的ORR为15%（均为PR），INV和BIRC评估的DCR（CR+PR+SD）分别为84%和81%。在有内脏转移和/或EPLN的患者中，INV评估的ORR为27%（2例CR），BIRC评估的ORR为18%（均为PR）；INV和BIRC评估的DCR分别为88%和84%。
所有患者中，BIRC评估的中位PFS为5.7个月，在有内脏转移和/或EPLN的患者中为6.8个月；中位OS均为18.4个月。初步数据并未表明肿瘤PD-L1状态（已知75例患者）与抗肿瘤活性之间存在关联。
结论：卡博替尼+阿替利珠单抗在mCRPC中表现出具有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的安全性，支持进一步进行卡博替尼+阿替利珠单抗对比二线NHT的3期研究（CONTACT-02; NCT04446117）。
专家点评
COSMIC-021研究探讨了多靶点TKI联合抗PD-L1用于治疗mCRPC。这两个单药的疗效不算太出彩，卡博替尼可获得较高ORR但未能改善OS；而免疫疗法的ORR仅为10%左右。在COSMIC-021研究中，我们看到二者联合可以获得15%的ORR和81%的DCR（BIRC），mPFS也达到了5.7个月，总体上表现出了积极的抗肿瘤活性。
这项研究也带来了2个问题的思考：一是有别于前列腺癌常见的骨转移，该研究中有77%的患者存在内脏转移和/或盆腔外淋巴结转移，有可能此类特殊环境下的前列腺肿瘤更易发生诸如DDR等变异，所以多靶点TKI治疗有效；二是除了卡博替尼等靶向治疗有免疫协同作用以外，像177Lu-PSMA-617、双极睾酮疗法（BAT）也证实有免疫增敏作用，究竟哪种免疫联合策略最佳，仍需进一步探讨。
ARCHES最终总生存（OS）分析：恩扎卢胺（ENZA）+雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的3期随机双盲安慰剂对照研究
LBA25 - Final overall survival (OS) analysis from ARCHES: a phase 3， randomized， double-blind， placebo (PBO)-controlled study of enzalutamide (ENZA) + androgen deprivation therapy (ADT) in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC)
背景：在ARCHES研究（NCT02677896）中，与PBO+ADT相比，ENZA+ADT降低了mHSPC患者的影像学进展风险，改善了次要结局。OS在首次分析时尚未成熟，这是ARCHES的一个关键次要终点，也是临床疗效的一个关键基准。在这里，我们报告了最终OS（在356个事件之后）。
方法：新发或复发mHSPC（n 1150）患者按1:1随机分为ENZA（160 mg/天）+ADT或PBO+ADT，按疾病负荷和先前使用多西他赛进行分层。在数据截止和揭盲时，180名（31.3%）接受PBO+ADT治疗的患者交叉至开放标签ENZA+ADT。基于O’Brien-Fleming边界，在双侧显著水平为0.04的OS中进行分层对数秩检验。报告了OS Kaplan-Meier和后续抗肿瘤治疗（TTNAnti）时间，并根据分层Cox比例风险模型估计了风险比（HRs）。通过治疗紧急不良事件评估安全性。
结果：治疗组之间的基线特征相似。截至数据截止日期（2021年5月28日），有397名（34.5%）患者仍在接受治疗，中位随访时间为44.6个月。ENZA+ADT的中位治疗时间为40.2个月，PBO+ADT的中位治疗时间为13.8个月，交叉患者的中位治疗时间为23.9个月。
与PBO+ADT相比，ENZA+ADT使患者OS显著延长（HR 0.66；95%CI：0.53~0.81；P<0.0001），在大多数预先指定的亚组中具有类似的结果。与PBO+ADT相比，ENZA+ADT使患者TTNAnti有显著延长。ENZA+ADT与PBO+ADT的安全性结果与初步分析结果一致。
结论：这项最终分析表明，ENZA+ADT显著延长了mHSPC患者的生存期，并且安全性可耐受，支持了ENZA+ADT对mHSPC患者的临床获益。
专家点评
强化内分泌治疗或强化化疗已经成为mHSPC的标准治疗。此前ARCHES研究已报道达到主要终点rPFS的显著改善，并获得FDA适应症批准。这次会议报道了该研究的关键次要终点OS结果，这也是大家期待已久的数据。
相较于单独ADT，恩扎卢胺+ADT强化治疗可显著降低34%的死亡风险（HR 0.66，P＜0.0001）4年OS率绝对提高了13.6%（70.61% vs 57.01%）。一般4年OS率能提高10%就已经非常令人满意，ARCHES研究的结果显然是非常可喜的。除了确定恩扎卢胺+ADT作为mHSPC的标准治疗以外，该研究也将推动临床进一步探讨，对于另外30%没有实现4年OS的患者，应该通过哪些后续治疗来改善其生存预后。
达洛鲁胺维持治疗用于既往经新型内分泌治疗（NHA）且在紫杉类序贯治疗后非进展性疾病的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）：一项随机双盲安慰剂对照II期试验（SAKK 08/16）
LBA26 - Darolutamide maintenance in metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with novel hormonal agents (NHA) and non-progressive disease after subsequent treatment with a taxane: A randomized double-blind placebo-controlled phase II trial (SAKK 08/16)
背景：随着NHAs的引入，mCRPC患者（pts）的治疗方案不断发展。我们假设，在经过一种NHA治疗后，通过化疗达到病情稳定的患者，可以使用达洛鲁胺（Daro）进行维持治疗以延缓疾病进展。
方法：SAKK 08/16是一项随机安慰剂对照双盲2期研究。入组的mCRPC患者为既往接受过NHA治疗且在紫杉类（多西他赛≥300mg/m2或卡巴他赛≥80mg/m2）治疗后无疾病进展。患者在紫杉类治疗结束后2-8周开始服用达洛鲁胺600mg日二次或安慰剂日二次。主要终点：12周时的放射学无进展生存率（rPFS12）。次要终点：rPFS、无事件生存（EFS）、总生存（OS）、PSA 50%应答率（PSA50RR）、不良事件（AE）。需要88例患者来显示达洛鲁胺在rPFS12方面的优势（I型错误15%，效力80%）。
结果：2017年3月至2020年11月期间共入组了92例患者。中位随访时间为18个月。中位年龄为72岁（55-87岁）。先前的紫杉类治疗中多西他赛占93%，卡巴他赛占7%。先前的NHA治疗中阿比特龙占60%，恩扎鲁胺占31%，两者均有占9%。
与安慰剂组相比，达洛鲁胺组rPFS12有显著提高（64.7% vs 52.2%， P=0.127，低于显著水平0.15）。达洛鲁胺组和安慰剂组的中位rPFS分别为5.5个月和4.5个月（HR 0.54；95%CI：0.32~0.91；P=0.017）；中位EFS分别为5.4个月和2.9个月（HR 0.46；95%CI：0.29~0.73；P=0.001）；PSA50 RR分别为22%和4%（P=0.014）；中位OS分别为24个月和21.3个月（HR 0.62；95%CI：0.3~1.26；P=0.181）。
治疗相关不良事件在两组中均较轻且相似（Daro组 vs 安慰剂组）：G1为26% vs 22%，G2为13% vs 15%，G3为2% vs 2%。G1/2疲劳在达洛鲁胺组中不太常见（11% vs 20%）。
结论：这项概念验证研究达到了其主要终点，并表明在先前使用紫杉类和至少一种NHA后使用达洛鲁胺进行维持治疗，可统计学显著但临床上适度延长rPFS和EFS，且耐受性良好。达洛鲁胺维持治疗的中位OS有获益趋势，目前在数值上相较于对照组有改善。
专家点评
SAKK 08/16研究探索了一种新型内分泌治疗药物用于mCRPC维持治疗的模式。目前临床上对于通过化疗得到疾病控制（SD）的mCRPC患者，可以进入治疗“假期”，在此治疗休息期间观察PSA反应。该研究将达洛鲁胺提前用于此类达到SD的患者，结果显示可显著改善rPFS和EFS，有22%的患者进一步获得PSA缓解。
然而，该研究的OS改善并无显著统计学意义，这也是大多数晚期前列腺癌药物治疗研究面临的问题——虽然通过“拆东墙补西墙”的方式得到了一定的PFS改善，但并未能延长总生存期，而患者可能需要面临药物毒副作用的风险（尽管该研究中维持治疗的耐受性良好）。