免疫治疗是肿瘤治疗领域的一场革新，作为突变负荷不高的中弱免疫原性肿瘤，乳腺癌的免疫治疗起步较晚，但近年来的探索却如火如荼，免疫检查点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌治疗的新选择。本文中，中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授对本届ESMO大会上三项乳腺癌免疫治疗的相关研究进行了分享与点评（KEYNOTE-355、KEYNOTE-522、NeoTRIPaPDL1），以飨读者。
编者按：免疫治疗是肿瘤治疗领域的一场革新，作为突变负荷不高的中弱免疫原性肿瘤，乳腺癌的免疫治疗起步较晚，但近年来的探索却如火如荼，免疫检查点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌治疗的新选择。本文中，中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授对本届ESMO大会上三项乳腺癌免疫治疗的相关研究进行了分享与点评（KEYNOTE-355、KEYNOTE-522、NeoTRIPaPDL1），以飨读者。
LBA16- KEYNOTE-355：pembrolizumab联合化疗对比安慰联合化疗一线治疗转移性三阴性乳腺癌的随机、双盲、Ⅲ期临床试验最终结果
背景：
KEYNOTE-355（NCT02819518）中期分析显示与安慰联合化疗相比，pembrolizumab联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的PFS分别为9.7个月和5.6个月（HR=0.65，95%CI：0.49～0.86， 单侧P=0.0012，P值预设边界为0.00411）。现报道的是双重主要研究终点OS和其他研究终点的最终结果。
方法：
研究入组了847例未经治疗或DFI≥6个月的mTNBC患者，按2:1随机分配接受pembrolizumab+化疗（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）或安慰剂+化疗，至多给予35周期pembrolizumab或安慰剂治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。根据化疗类型（紫杉类或吉西他滨+卡铂）、PD-L1状态（CPS≥10 OR＜1）和之前（新）辅助治疗化疗方案是否相同（是 vs 否）进行分层。双重主要研究终点是PD-L1阳性患者（CPS≥10和≥1）和ITT人群的PFS和OS，次要终点包括ORR等。试验过程中对不良反应进行严密监测并应用常见不良反应事件评价标准CTCAE v4.0进行分级。
结果：
截至2021年6月15日，中位随访44.1个月，与安慰联合化疗相比，pembrolizumab联合化疗显著改善PD-L1 CPS≥10 mTNBC患者的OS（23.0m vs 16.1m，HR=0.73；95%CI：0.55～0.95）。对于CPS≥1者，pembrolizumab+化疗组和安慰剂组的OS分别为17.6m vs 16.0m，ITT人群中两组患者OS分别为17.2m vs 15.5m。
PFS结果与以往获得的显著性获益一致，pembrolizumab+化疗在CPS≥10人群中获得了ORR的改善（52.7% vs 40.8%）。（见下图）
对于所有研究终点，pembrolizumab+化疗的疗效随着PD-L1的分数增大而增加。3-5级的治疗相关不良反应pembrolizumab+化疗组为68.1%（2例死亡），安慰剂+化疗组为66.9%（0例死亡）。
结论：
与安慰联合化疗相比，pembrolizumab+化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）未经治疗的局部复发不可手术或转移性TNBC，可获得统计学和临床意义的OS显著改善。未发现新增的不良事件。
专家点评
KEYNOTE-355研究入组了847例未经治疗或无病生存6个月以上的晚期TNBC患者，2:1随机分配至pembrolizumab或安慰剂联合化疗组，给予至多35个周期的治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。前期结果证实对于CPS≥10的TNBC患者，pembrolizumab可显著改善患者的无进展生存。本次会议报道了总生存的最终随访结果，中位随访44.1个月，pembrolizumab联合化疗可显著延长CPS≥10的TNBC患者OS达6.9个月，PFS与前期获得的显著性获益一致，ORR提高11.9%。双主要终点的获益支持了pembrolizumab联合化疗作为CPS≥10的晚期TNBC患者一线治疗选择。
与IMpassion130研究有所不同，KEYNOTE-355研究联合的化疗方案更为多样，白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨联合卡铂都是晚期三阴性乳腺癌的标准化疗方案，拓展了免疫联合治疗的适应症。在CPS≥1的人群中未取得阳性结果，那么PD-L1介于CPS 1到10之间的低表达亚组属于CD8+T细胞缺如的免疫沙漠型还是T细胞未能有效浸润的免疫豁免型？其耐药机制如何？是否需要与其他药物联用以提高局部免疫反应？这些问题仍需要转化研究深入探索。
VP7-2021--KEYNOTE-522：安慰剂对照研究，评价pembrolizumab+化疗新辅助治疗序贯pembrolizumab辅助治疗早期TNBC的疗效的Ⅲ期临床研究
背景：
KEYNOTE-522（NCT03036488）是一项在早期TNBC中pembrolizumab+化疗对比安慰剂联合化疗作为新辅助治疗及pembrolizumab对比安慰剂作为辅助治疗的Ⅲ期研究。先前分析显示，pembrolizumab+化疗组可显著提高TNBC的pCR率，并且获得EFS改善的趋势，此次报道的是预先设定的中期分析结果。
方法：
研究入组了未经治疗、无转移，经中心评估确诊的TNBC患者（AJCC分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2），按2:1比例进行随机分组。pembrolizumab（200mg/Q3W）或安慰剂均联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（4周期），术后患者接受辅助pembrolizumab或安慰剂治疗9周期或至复发或不可耐受的毒性。根据淋巴结状态（+ vs -）、肿瘤大小（T1/T2 vs T3/T4）和卡铂方案（Q3W vs QW）进行分层。主要研究终点是pCR （ypT0/Tis ypN0）和EFS。
结果：
共入组1174例患者，其中pembrolizumab+化疗组784例，安慰剂+化疗组390例，截至2021年3月23日，中位随访37.8个月，pembrolizumab+化疗组观察到123例（15.7%），安慰剂组观察到93例（23.8%）EFS事件，两组36个月的EFS均未达到（84.5% vs 76.8%）。最常见的EFS事件为远处转移，pembrolizumab+化疗组为60例（7.7%），安慰剂组为51例（13.1%）。
pembrolizumab+化疗组获得OS改善的趋势（HR=0.72，95% CI: 0.51～1.02），随访仍在进行中。3级及以上的AEs，pembrolizumab+化疗组发生率为77.1%，安慰剂+化疗组为73.3%，两组死亡发生率分别为0.5%和0.3%，任何级别免疫治疗介导的AEs为43.6%和21.9%。
结论：
与安慰剂组相比，pembrolizumab+化疗新辅助治疗序贯pembrolizumab辅助治疗早期TNBC治疗可获得统计学和临床意义的EFS改善。
专家点评
KEYNOTE-522研究首次尝试将免疫治疗前移至免疫状态更好的新辅助阶段。该研究入组了1174例早期高危TNBC患者，2:1随机分配至pembrolizumab或安慰剂联合的新辅助化疗组，术后患者继续接受pembrolizumab或安慰剂辅助治疗9周期。试验采用双终点设计，主要终点之一pCR已经取得阳性结果，免疫联合组pCR可达64.8%，也是迄今TNBC新辅助治疗获得的最高pCR。本次会议报道了另一生存终点结果，与化疗相比，免疫联合组3年EFS提高7.7%，无远处转移生存提高7.5%。大部分免疫相关不良反应发生在新辅助阶段，总体安全可控。这一研究结果促使pembrolizumab在今年7月26日获FDA批准用于TNBC新辅助治疗，并写入NCCN指南。
pembrolizumab对non-pCR患者的生存改善显著，EFS获益可达10.9%。所以pCR仅仅是免疫新辅助评效的一个指标，生存终点不可或缺。目前TNBC non-pCR患者的辅助强化方式有卡培他滨，胚系BRCA突变患者的parp抑制剂，那么未来免疫治疗背景下的强化治疗又将如何进行？在pCR患者中免疫联合组和化疗组之间的生存差异较小。提示对单纯化疗足够敏感的pCR患者应继续探索治疗的降阶。
在GeparNUEVO研究中，仅在新辅助阶段应用免疫检查点抑制剂即可获得长期生存获益，未来辅助免疫治疗方式及时长需要更多数据。与晚期乳腺癌不同，在KEYNOTE-522研究中，无论是pCR还是EFS，pembrolizumab在PD-L1阳性和阴性亚组中均可获益。所以探寻疗效及生存预测的分子标志物、寻找免疫新辅助治疗的优势人群，仍是早期TNBC免疫治疗研究的重大挑战。KEYNOTE-522为早期TNBC治疗打开了新局面，同时也提出了更多思考。
LBA12——NeoTRIPaPDL1试验中基因表达谱（GEPs）及其动态的预测价值
背景：
在TNBC新辅助免疫联合治疗中，GEPs可能揭示与病理完全缓解（pCR）的关系。
方法：
NeoTRIP研究中将TNBC患者随机分为接受8个周期的白蛋白紫杉醇+卡铂（CT）组或白蛋白紫杉醇+卡铂+Atezolizumab（CT/A）组。评估258例患者的pCR情况，242例患者（93.8%）在治疗前基线以及161例患者（62.4%）在第2疗程第1天（d1c2）进行了RNA序列分析。评价pCR率与27基因IO评分、TNBC亚型以及选择肿瘤的内生和外在基因特征。在获得pCR组，有更高反应的为在d1c2无肿瘤细胞残留者（CTA组为33.3%，CT组为16.5%）。根据基线PD-L1和sTILs进行分析的调整。
结果：
在治疗前，双IO评分可以预测CT/A中的pCR（OR=3.64，P=0.001），但在CT组中没有预测价值（OR=1.31， p=0.46，交互性P值为0.029）。
在TNBC不同亚型中，LAR亚型pCR率最低（CT/A组为22.2%，CT组为18.8%），BL1亚型pCR率最高（CT/A组为70.3%，CT组为54.3%），交互性检验没有差别。
高血管生成和高脂肪酸/高胆固醇是CT/A方案耐受的独立危险因素（P=0.005），但是无关于CT方案（P=0.02）。仅在CT/A组，更高的应答者为具有更高免疫特征的人群。在d1c2，高免疫相关特征在两组具有相似的pCR预测价值，谷氨酰胺代谢与CT/A耐药相关。如，高CD8（大于平均值）者，CT/A组pCR率为58.6%，CT组为61.7%，但是低CD8者，两组pCR率则分别为22%和23.1%。生物标志物的基线和动态变化值的联合比单独分析更有价值。
结论：
应用IO评分，而非TNBC亚型，可以预测atezolizumab组疗效优于CT组。高血管生成和脂质/谷氨酰胺代谢与耐药有关，提示为新的潜在治疗靶点。atezolizumab组的超级应答者具有独特的生物学特性，是治疗降阶的候选人群。早期生物标志物动态变化可以提供额外的预测信息。
专家点评
本研究是关于NeoTRIPaPDL1试验的转化研究。该研究分别对基线和第2疗程第1天的穿刺组织进行测序，联合分析其内在基因特征及27基因免疫评分与疗效的相关性。结果显示，基线免疫评分可预测免疫联合组的pCR，第一周期治疗后即无残余肿瘤的超级应答者有更高的基线免疫评分，且第一周期治疗前后的动态变化可有效反应治疗疗效。该结果肯定了27基因评分在TNBC新辅助免疫联合治疗中的早期预测价值，也提示我们更应关注生物学反应，而非单一的初始生物学特性。
研究还发现基线状态的高血管生成和高脂肪酸代谢、一周期治疗后的谷氨酰胺代谢异常均与免疫联合组的疗效不佳有关。既往研究曾发现抗血管生成药物与免疫治疗具有协同效应，阿帕替尼联合PD-1单抗可提高客观反应率。肿瘤细胞中异常活跃的脂肪酸代谢和脂质堆积可增强髓系细胞的氧化代谢、促进M2型TAM极化和Treg聚集、抑制树突状细胞抗原递呈，靶向脂代谢途径能增强CD8+T细胞浸润、产生有效的抗肿瘤免疫应答。谷氨酰胺代谢可介导缺氧和乳酸堆积，靶向抑制谷氨酰胺可减弱氧化应激、抑制骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）和CD8+T细胞累积、促进巨噬细胞向M1型转化，以及T细胞糖代谢。这些信息提示，未来联合抗血管生成和代谢靶向药物，可通过改变肿瘤微环境增强免疫应答，促进冷肿瘤向热肿瘤转化。虽然NeoTRIPaPDL1研究以阴性结果告终，但一系列转化研究结果将助力早期TNBC新辅助免疫治疗的优化。
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