我国有近七成的初诊肝癌患者为不可手术切除的中晚期肝癌，整体的5年生存率较低、预后较差。近年来，不断发展的介入治疗、靶向治疗为中晚期肝癌患者提供了转化治疗的手段，也进一步拓展了肝癌转化治疗的内涵。
（*以下文中提及仑伐替尼特指乐卫玛®）
我国有近七成的初诊肝癌患者为不可手术切除的中晚期肝癌，整体的5年生存率较低、预后较差。近年来，不断发展的介入治疗、靶向治疗为中晚期肝癌患者提供了转化治疗的手段，也进一步拓展了肝癌转化治疗的内涵。在2021年CSCO大会上，中山大学肿瘤防治中心的赵明教授带来“肝癌转化治疗相关技术方法及评价”的精彩报告。《肿瘤瞭望》特邀赵明教授，进一步与大家分享当前与未来肝癌转化治疗技术的发展，以及如何通过转化治疗扭转我国肝癌患者生存率低的困境，早日实现“健康中国2030”的目标。
《肿瘤瞭望》：近年来，转化治疗越来越受到临床重视，而且随着介入、药物等治疗手段的丰富，转化治疗的内涵也越来越丰富。首先请您介绍一下肝癌转化治疗的临床意义和定义？
赵明教授：原发性肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，2018年全球发病率和死亡率分别为第6位和第4为，2015年我国发病率和死亡率分别为第4位和第3位。我们国家肝癌患者的5年生存率仅为10%-14%，与发达国家差距很大，比如日本的肝癌患者5年生存率已达60%。
造成我国肝癌患者生存率不高的重要原因是中晚期患者的比例较高，约有70%的患者在诊断时为不可手术切除，比如肝内肿瘤负荷过大，有较复杂的血管侵犯，切除肿瘤后可能导致残肝体积不足；或者合并有大血管癌栓，存在肝外转移等。我们要实现“健康中国2030”目标（将总体癌症患者的5年生存率提高至46%以上），对于肝癌患者而言，则需要通过转化治疗，才能达到缩瘤、降期，提高手术切除率，从而改善患者生存。
狭义上的“转化治疗”，是指对最初无法行手术切除的肝癌患者，通过一系列有效的治疗使其肿瘤退缩或降期，达到可以接受根治性手术（R0）切除。但随着手术、介入、放疗等局部治疗及系统治疗的发展，转化治疗的内涵也越来越丰富，除了达到R0切除以外，还包括无瘤状态（NED）、灭活癌栓等多种多样的转化目标。比如，对于肿瘤负荷较大的患者，可以通过TACE/HAIC实现降低肿瘤负荷；对于合并大血管癌栓的患者，可以通过HAIC/TARE/SBRT达到灭活癌栓；对于残肝不足的患者，可以通过PVE/ALPPS达到增大残肝体积；对于肝外寡转移的患者，可以通过射频消融/SBRT实现无瘤状态；对于全身多发转移的患者，可以联合靶向、免疫治疗实现减瘤或无瘤；对于肝功能失代偿的患者，可以通过抗病毒、护肝等治疗纠正肝功能。
Δ转化治疗的目标与方法
（引自：赵明教授CSCO2021）
《肿瘤瞭望》：在临床实践中，哪些肝癌患者更适合选择转化治疗，我们可以参考哪些临床指标？另外，什么样的转化技术下，患者更有可能获得手术转化呢？
赵明教授：转化治疗主要用于IIb期、IIIa期和IIIb期等中晚患者，因为这类患者往往更常见我们前面提到的肿瘤负荷过大、复杂的血管侵犯、大血管癌栓等情况，导致患者无法通过手术切除；再者，转化治疗主要针对肝功能分级Child-Pugh A或B级、ECOG评分为0-2，因为肝功能和体能状态较差的患者可能难以耐受转化治疗的毒副作用或并发症。因此，转化治疗前要做好患者的肿瘤分期、肝功能（包括血清胆红素/白蛋白、凝血功能、腹水等）等全方面的评估。此外，对于一些可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化）不能或不愿接受手术治疗的Ib和IIa期病人，也可以选择转化治疗达到无瘤状态。
目前的转化治疗手段很丰富，包括消融、介入治疗等局部治疗和系统治疗，如前所述，其有各自适应的肿瘤类型。影响转化率的主要因素是客观缓解率（ORR）和缓解方式，比如治疗起效快，则可减少治疗的暴露时间；肿瘤进展率低、病灶缓解持续时间长，则更有可能实现转化，或为后续治疗提供更长的时间窗。以上主要是近期疗效的评价，对于影响转化治疗远期疗效的因素主要有：肝硬化程度、肝功能状态；血清AFP水平、肿瘤的容积和负荷量（比如“six and twelve”模型、“up to seven”模型）；门静脉癌栓、肿瘤血供、病理类型等。
《肿瘤瞭望》：在介入等局部治疗基础上联合系统治疗，可进一步提高疗效，从而增加手术转化的可能，并已成为当前的热点研究方向。您如何看待介入+系统治疗在转化治疗中的应用？
赵明教授：介入治疗在不同类型肝癌转化治疗中扮演了重要角色，技术法阵越来成熟。目前我国常用的肝癌介入治疗包括TACE、HAIC等，主要用于IIa~IIIb期等不可手术切除患者。然而，单独介入治疗的ORR仍有限，比如既往报道HAIC用于PVTT的ORR为27.6%；2020年ESMO报道的单中心（中山大学肿瘤防治中心）研究显示，TACE治疗≥7cm不可切除HCC的ORR仅为17.9%，手术转化率为11.5%。
近年来，靶向治疗已经成为晚期肝癌一线治疗的新标准，比如REFLECT研究中，多靶点TKI仑伐替尼单药治疗的ORR可达24%，中位PFS（7.4 vs 3.7个月）和OS（13.6 vs 12.3个月）有不同程度改善。单独免疫治疗的疗效不满意，比如CheckMate 459研究中单独NIVO的ORR仅为15%。然而，在免疫基础上联合靶向治疗可以获得较好的疗效，比如KEYNOTE-524研究“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）的ORR为36%，Study 117研究仑伐替尼+纳武利尤单抗的ORR达到了54.2%。
ΔHCC系统治疗主要方案ORR对比
（引自：赵明教授CSCO2021）
介入治疗可以达到快速的局部控制，而靶向、靶免联合等系统治疗可以达到很好的全身疾病控制。因此，介入+系统治疗是一种很有潜力的联合策略。比如2021年APPLE报道的TACTICS-LEN研究中，TACE+仑伐替尼治疗BCLC A/B患者的ORR达75.8%，其中＜60岁患者ORR高达84.6%，Child-Pugh 5分患者ORR高达80.4%；2021年ASCO报道LTHAIC研究中，仑伐替尼+特瑞普利单抗+HAIC用于晚期HCC一线治疗的ORR高达66.7%，PFS为10.5个月；2020年ESMO报道的一项国内单中心研究中，TACE+仑伐替尼治疗PVTT患者，可相较于TACE+索拉非尼显著提高ORR（53.1% vs 25%），TTR（HR 0.56）和OS（HR 0.6）有获益趋势；今年ASCO报道的一项国内真实世界研究，碘125粒子条+支架+TACE+仑伐替尼+PD-1单抗治疗PVTT患者，可相较于未联合仑伐替尼+PD-1单抗患者显著提高ORR（66.7% vs 18.2%）和延长OS（18.0 vs 8.4个月）。由此可见，介入+系统治疗可以进一步提高疗效，有望使更多患者实现转化目标，改善患者预后。
《肿瘤瞭望》：通过多学科手段，为患者提供局部、系统等综合治疗，已经成为当前趋势。为了实现“健康中国2030”5年生存率达到46%的目标，您认为应该哪些关键措施来实现此目标？
赵明教授：提高我国肝癌患者的5年生存率，首先是要强调“早诊早治”。我们知道日本的肝癌5年生存率已达到60%，远远高于我国的14%，其最主要的原因是他们的肝癌早筛水平很高。实际上，日本有的肝癌治疗技术，我们也已经有了。但我国的肝癌筛查还不够，而且存在较大的地区差异。由于早期肝癌的5年生存率可以达到70%以上，小肝癌甚至可达90%以上，所以提高早诊早治水平，是提高我国肝癌整体生存率的关键所在。
再者，我们要强调提高肝癌的规范化诊疗水平。随着肝癌诊疗技术的进步，我们现在有了介入、消融、手术等局部治疗，还有化疗、靶向、免疫等众多系统治疗，不同分期的肝癌患者，需要不同学科的参与。在多学科协作（MDT）模式下，可以为患者提供更加个体化的最佳治疗决策。
最后，我们要继续不断创新。其实不同治疗手段都有其优势和局限性，外科、介入医生也要掌握药物治疗的相关机制，才能更好地将局部治疗与系统治疗联合。比如今年Kudo教授发表的一项如何减少肝癌术后复发的研究，对于病理检测T细胞富集的肿瘤，术后给予免疫治疗可以减少复发，对于富含MDSC等免疫抑制细胞的肿瘤，术后免疫治疗的效果很差。
希望通过大家的努力，能够进一步推动肝癌诊疗技术的发展，让更多肝癌患者获得及时、规范的治疗，从而改善患者预后，早日实现“健康中国2030”的伟大蓝图。
仑伐替尼携手介入、免疫共铸抗癌“利剑“，重磅研究亮相ESMO 2021
国内前沿研究
1.938P - 一项前瞻性、II期试验用以评估KN046联合仑伐替尼（LEN）在治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌中的疗效及安全性
KN046 (an anti-PD-L1/CTLA-4 Bispecific Antibody) in combination with Lenvatinib in the treatment for advanced unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma (HCC): preliminary efficacy and safety results of a prospective phase II trial
BaoCai Xing
Beijing， China
2.948P - 基于MRI提取的肿瘤放射数据，用以预测LEN联合 PD-1 单抗在不可切除肝细胞癌（uHCC）治疗中的疗效
Predicting the efficacy of lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) using radiomics features of tumors extracted from baseline MRI
Huichuan Sun
Shanghai， China
3.945P - LEN联合TACE，用于术后具有高复发风险的肝细胞癌患者辅助治疗：多中心前瞻性队列研究的最新结果
Adjuvant Lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse (LANCE): updated results from a multi-center perspective cohort study
Jinhong Chen
Shanghai， China
国外前沿研究
1.937P - LEN联合HAIC治疗晚期肝细胞癌的多中心II期研究
Multicenter Phase II trial of lenvatinib plus hepatic intra-arterial infusion chemotherapy with cisplatin for advanced hepatocellular carcinoma: LEOPARD
Masafumi Ikeda
Kashiwa， Chiba， Japan
2.506TiP - 帕博利珠单抗联合LEN对比SoC后线治疗转移性结直肠癌的III期研究
Pembrolizumab Plus Lenvatinib Versus Standard of Care for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer (mCRC): Phase 3 LEAP-017 Study
Takayuki Yoshino
Kashiwa， Chiba， Japan
3.726MO - LEN联合帕博利珠单抗相比医生选择的治疗，基于组织学和一线治疗在晚期子宫内膜癌患者中的疗效
Outcomes by Histology and Prior Therapy with Lenvatinib Plus Pembrolizumab vs Treatment of Physician’s Choice in Patients with Advanced Endometrial Cancer (Study 309/KEYNOTE-775)
Nicoletta Colombo
Milan， Italy
4.717TiP - MK-1308A+LEN与帕博利珠单抗+Belzutifan+LEN或与帕博利珠单抗+LEN作为晚期肾透明细胞癌一线治疗的III期试验
Randomized， Open-Label， 3-Arm Phase 3 Study Comparing MK-1308A + Lenvatinib and Pembrolizumab (Pembro) + Belzutifan + Lenvatinib versus Pembro + Lenvatinib as First line (1L) Treatment for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC)
Brian I. Rini
Cleveland， OH， United States of America
5.8P - 同源小鼠模型中与LEN联合 PD-1 单抗抗肿瘤活性相关的肿瘤特征
The characterization of tumors associated with the antitumor activity of lenvatinib plus anti-PD-1 antibody combination therapy in a mouse syngeneic model panel
Yoichi Ozawa
Tsukuba， Japan
6.1555TiP - 帕博利珠单抗联合LEN后线治疗经典卡波西肉瘤的研究
A Phase II single-arm study of PembrolizUmab plus Lenvatinib in previously treated classic Kaposi SARcoma (CKS): the PULSAR trial.
Alice Indini
Milan， Italy
7.640TiP - 帕博利珠单抗联合LEN治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）或治疗神经内分泌性mCRPC患者的1b/II期研究
Phase 1b/2 Trial of Pembrolizumab (pembro) + Lenvatinib Combination Therapy in Patients (pts) With Adenocarcinoma Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) or Treatment-Emergent Neuroendocrine mCRPC (t-NE): KEYNOTE-365 Cohorts E and
Gero Kramer
Vienna， Austria
8.796P - LEN联合帕博利珠单抗治疗晚期子宫内膜癌 (EC) 的生物标志物与临床结果之间的关联
Association Between Biomarkers and Clinical Outcomes of Lenvatinib (L) + Pembrolizumab (P) in Advanced Endometrial Cancer (EC): Results From KEYNOTE-146/Study 111
Vicky Makker
New York City， United States of America
9.571P - LEN在晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (rDTC) 患者中的疗效和耐药性的真实单中心回顾性研究
Real-life monocentric， retrospective study on efficacy and tolerability of Lenvatinib (Len) in patients (pts) with advanced radioactive iodine–refractory differentiated thyroid cancer (rDTC).
Stefania Zovato
Padova， Italy
10.1746P - 一项针对接受不同起始剂量LEN治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的II期研究---健康相关生活质量（HRQoL）分析
Health-related quality-of-life (HRQoL) analyses from Study 211—a phase 2 study in patients (pts) with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC) treated with 2 starting doses of lenvatinib (LEN)
Matthew H. Taylor
Portland， United States of America
11.660P - 晚期肾细胞癌 (aRCC) 的 III 期 CLEAR 试验：亚组结果和毒性更新
Phase 3 CLEAR Trial in Advanced Renal Cell Carcinoma (aRCC): Outcomes in Subgroups and Toxicity Update
Toni K. Choueiri
Boston， United States of America
12.667P - 免疫抑制剂联合靶向疗法治疗转移性肾细胞癌的成本效益
Cost Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Combination with Targeted Therapies in Metastatic Renal Cell Carcinoma
Neil Mason
Tampa， United States of America
13.677P - 免疫疗法与舒尼替尼作为一线治疗晚期高危肾细胞癌患者的随机临床试验的荟萃分析
Immunotherapy vs sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma in favourable risk patients. A meta-analysis of randomized clinical trials
Ray Manneh Kopp
Valledupar， Atlantico， Colombia