近年来，众多新型内分泌治疗（NHT）联合雄激素剥夺治疗（ADT）的方案，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）显示了积极的生存获益，并被国内外权威治疗推荐。增加NHT的可及性成为提高mHSPC乃至整体前列腺癌患者生存率的另一个关键。令人欣喜的是，近期中国NMPA批准恩扎卢胺在国内的mHSPC相关适应症，将为我国mHSPC前列腺癌患者增加新的抗癌利器。《肿瘤瞭望》特邀海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）瞿旻教授介绍以NHT为基础的mHSPC治疗新格局，并展望未来的临床研究和实践方向。
编者按：近年来，众多新型内分泌治疗（NHT）联合雄激素剥夺治疗（ADT）的方案，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）显示了积极的生存获益，并被国内外权威治疗推荐。增加NHT的可及性成为提高mHSPC乃至整体前列腺癌患者生存率的另一个关键。令人欣喜的是，近期中国NMPA批准恩扎卢胺在国内的mHSPC相关适应症，将为我国mHSPC前列腺癌患者增加新的抗癌利器。《肿瘤瞭望》特邀海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）瞿旻教授介绍以NHT为基础的mHSPC治疗新格局，并展望未来的临床研究和实践方向。
瞿旻教授：“随着研究探索和临床实践的深入，我们发现晚期前列腺癌患者的治疗获益仍然较大的提升空间。一方面是要强调更加个体化的治疗决策，针对不同疾病分期、肿瘤负荷的前列腺癌患者采取更加针对性的治疗方案；另一方面是要进一步丰富临床治疗药物的选择，恩扎卢胺此类新型内分泌治疗药物在国内新增mHSPC适应症批准，将有助于我们打好不同联合治疗的组合拳，为患者带来更多的治疗获益。”
01
《肿瘤瞭望》：针对mHSPC，目前临床上主要有哪些治疗策略？您如何看待NHT在mHSPC治疗选择中的地位？
瞿旻教授：针对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗，近十年来，国内外已经批准了非常多的新型药物以及联合治疗方案，目前临床中较为常用的治疗方案有以下三大类。
首先是新型内分泌治疗（NHT）联合雄激素剥夺治疗（ADT），已经成为mHSPC的标准治疗方案，国内已经有多种NHT方案获批mHSPC适应症，涵盖高瘤负荷、低瘤负荷患者的应用。LATITUDE、ARCHES、ARCHES、TITAN等众多3期研究均证实了NHT＋ADT相较于ADT的总生存期（OS）获益。
第二大类治疗是在ADT基础上联合化疗，这也是较早前临床经常使用的治疗方案，代表性的国际3期临床试验有CHAARTED、STAMPEDE等研究，均证实了ADT＋化疗的生存获益，但主要获益于高瘤负荷人群，低瘤负荷和M0期患者并无OS获益；而且化疗往往的应用往往受限于毒副作用较大，不适合长期维持治疗。因此临床实践中，ADT＋化疗主要用于高瘤负荷的患者，以及一些患者在NHT不可及的情况下会选择ADT＋化疗。
第三大类是ADT联合局部治疗，这也是较早前经常应用的治疗手段，最近几年又重新成为临床讨论的热点，主要针对一些低瘤负荷或者某些临床试验所定义的寡转移患者，在原发灶手术切除或近距离放疗等局部治疗基础上联合ADT，已有回顾性研究或2期试验显示可以改善患者的无进展生存期（PFS）改善；此外，对于一些身体状况较差的老年患者，也可选择电切、冷冻、海扶刀等局灶性治疗ADT，也可达到减瘤目的。
对于NHT在mHSPC中的治疗地位，无论是临床试验还是临床实践，NHT＋ADT已经成为mHSPC的标准治疗乃至基础治疗。在此基础上，近年来NHT＋ADT联合放化疗的“三联”或“四联”方案的研究也有所突破，比如ARASENS、PEACE-1等研究已取得积极结果。无论是NHT＋ADT，还是在NHT＋ADT进一步联合其他治疗，这些联合治疗方案均已被写入国内外的临床诊疗指南中，成为mHSPC患者的治疗选择和推荐。
02
《肿瘤瞭望》：“ADT+NHT”已经成为mHSPC治疗的基础方案。目前国内可以选择的方案有哪些？不同NHT方案应该如何进行选择？
瞿旻教授：我们知道可用于mHSPC的新型内分泌治疗药物选择非常多，应该如何进行优化选择成为困扰临床医生的问题之一，目前尚缺乏头对头比较的研究证据，我们无法知道哪些药物可作为首选推荐。国内可及的NHT方案包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺。这些药物均已积累确切的循证医学证据，能够带来显著的生存获益。大多数方案可覆盖低瘤负荷、高瘤负荷患者，其中瑞维鲁胺获批适应症为高瘤负荷患者。由于前列腺癌常见于老年男性，可合并存在复杂的基础疾病，包括高血压、糖尿病、高血脂、肝肾功能不全等基础疾病，因此，在前列腺癌的临床用药时需充分考虑不同NHT的药物特征及可能存在的药物相互作用（DDI）。
阿比特龙在抑制CYP17、降低雄激素合成的同时，也可使糖皮质激素皮质醇的合成降低，引起肾上腺皮质激素（ACTH）水平上调，从而导致肥胖、高血压、高血糖、低血钾、体液潴留等症状，而联合泼尼松的长期治疗也会导致这些激素相关症状。因此，对于有基础疾病的老年人需谨慎使用并做好监测；此外，重度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者需调整剂量，严重肝功能损伤（Child-Pugh C级）患者禁用
阿帕他胺较为常见的不良事件是皮疹，TITAN研究中的发生率为27.1%，3级皮疹的发生率为6.3%；亚洲人群的皮疹发生率更高，日本的PCR1008研究显示皮疹发生率高达51.5%。临床实践中，皮疹的中位发生时间约为阿帕他胺用药后2～3个月；大多数皮疹可缓解，部分严重皮疹如剥脱性皮疹的患者需停药和皮肤科干预。在药物相互作用方面，阿帕他胺可导致降脂药瑞舒伐他汀（为BCRP/OATP1B1底物）的血浆浓度降低，老年高血脂用药的患者需注意此类DDI。
瑞维鲁胺除了有疼痛、外周水肿、疲乏等二代AR常见的不良事件以外，在CHART研究中，最常见的不良事件是体重增加（42%）、高血脂（42%）和肝脏毒性（35%），其中≥3级的肝脏毒不良事件发生率为4.3%。因此，在治疗前后应评估和监测肝功能、血脂。瑞维鲁胺也是强效酶诱导剂，可以和部分降脂药（如BCRP底物类药品：瑞舒伐他汀；OATP1B1/OATP1B3底物类药品：普伐他汀）、降糖药（如OATP1B1/OATP1B3底物类药品：瑞格列奈、格列苯脲；MATEI/MATE2-K底物类药品：二甲双胍）发生DDI。
达罗他胺、恩扎卢胺以盗汗、疲劳等不良事件常见，极少发生严重的抗雄激素综合征等不良反应。临床中，疲劳往往随着治疗延长而趋于平稳，大多数可控，可以在患者管理时适当给予患者合理的预期，帮助其增加对不良反应认知和预判；而且通过更改用药时间、积极锻炼，也能有效改善疲乏；此外，达罗他胺需根据肾功能、肝功能调整剂量，而恩扎卢胺无需根据肝肾功能调整剂量，但需注意与CYP3A4代谢的他汀类药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀）有DDI。
03
《肿瘤瞭望》：基于China ARCHES研究，恩扎卢胺已经于近期获得中国适应症批准。您认为该治疗方案主要有哪些治疗优势？
瞿旻教授：China ARCHES研究是恩扎卢胺国内获批mHSPC的重要基础。我们知道ARCHES研究早在2019年ASCO-GU、EAU等国际性会议上就已经被报道，同年底获得美国FDA批准mHSPC适应症。国内最近几年才开展了相应的China ARCHES研究，同样获得积极结果，并于近期获得中国NMPA批准mHSPC适应症。实际上，恩扎卢胺是目前国际上适应症覆盖人群最为广泛的NHT之一，生化复发高危患者、nmCRPC、mHSPC、mCRPC等不同疾病阶段的患者。其中，mHSPC适应证的循证医学证据也是非常丰富，除了ARCHES、China ARCHES研究以外，还要更早前开展的ENZAMET研究，这些研究都证实了在ADT基础上联合恩扎卢胺的治疗获益。因此，我认为恩扎卢胺的第一个优势是循证医学证据非常丰富。
恩扎卢胺的第二个优势是疗效和安全性良好，China ARCHES研究达到了主要终点，恩扎卢胺可以显著延缓中国mHSPC患者的至PSA进展时间（TTPP），HR低至0.130（P＜0.0001）；次要终点影像学无进展生存期（rPFS）也有显著获益（rPFS：NR vs 19.4个月，P＜0.001），HR仅为0.33，获益程度相较于全球人群（HR 0.39）更大；此外，恩扎卢胺在延缓去势抵抗时间（TTCR：NR vs 8.3个月，HR 0.172，P＜0.001）、提高PSA缓解率（PSA降低至不可检测水平的比例：76.3%vs 22.8%）等方面也有显著优势。在不良事件方面，恩扎卢胺的3-4级TEAE（52.1%vs 39.0%），严重TEAE（35.3%vs 20.3%）、减剂量TEAE（5.0%vs 3.4%）、治疗中断TEAE（16.0%vs 8.5%）、停药TEAE（5.0%vs 3.4%）与ADT组大致相当，显示了良好的治疗安全性和耐受性。
随着中国NMPA批准恩扎卢胺的mHSPC适应证，其在国内的适应证已经包括nmCRPC、mHSPC、mCRPC，将为我国前列腺癌患者的全程管理提供高效、安全性的新型内分泌治疗手段，造福更多中国前列腺癌患者。
04
《肿瘤瞭望》：“ADT＋NHT”的升级加法治疗仍在探讨中，您如何看待更加强效的三联、四联疗法的应用价值？
瞿旻教授：近年来，越来越强调强化治疗，甚至在偏早期的高危患者，在其身体状态比较好的情况下，更加能够耐受强化治疗。需要注意的是，强化治疗并非“盲目强化”，也需要进行个体化的人群选择。“ADT＋NHT”已经成为mHSPC全身治疗的基础方案，有不少更多的联合治疗是在此基础上进行强化的，包括ARASENS研究的“NHT＋ADT＋化疗”，以及PEACE-1研究的“NHT＋ADT＋放化疗”。首先需要注意的是，强化治疗伴随一定的毒副作用增加，例如ARASENS研究中，达罗他胺联合治疗组的3/4级TEAE为66.1%，在数值上高于既往二联药物（如ARCHES研究：34.3%；TITAN研究：42.9%）。
另一方面，三联或四联方案的生存获益人群仍有待讨论，虽然ARASENS研究在高瘤负荷（HR 0.69）、高危（HR 0.71）和低危（HR 0.62）患者中均显示出可延长OS趋势；对于低瘤负荷患者，OS HR为0.68，但95%置信区间的上限跨1（95%CI上限为1.13），表明低瘤负荷患者可能不能从强化治疗中获益；而PEACE-1研究四联方案主要针对高瘤负荷患者，而且虽然有rPFS显著获益，但OS尚无显著获益（HR 0.77，P=0.21）。因此，回看这些数据，强化治疗仍然应该是有选择性的，需要结合患者的情况进行个体化决策。
期待未来还有更多的联合治疗探索，包括联合靶向治疗、免疫治疗、新型核素治疗等。KEYNOTE-991研究（帕博利珠单抗＋NHT＋ADT）为前列腺癌免疫治疗蒙上一层阴影，我们知道前列腺癌是一种免疫“冷肿瘤”，免疫原性并不突出，如PD-L1表达不高、MSI-H/dMMR较少、TMB较低。相信未来会有进一步探讨如何增加其免疫治疗的敏感性，以及筛选出免疫治疗的优势获益人群。在新型核素治疗方面，177Lu-PSMA在mCRPC领域已经取得较大突破性进展，PSMAddition研究（177Lu-PSMA联合NHT＋ADT）的3期临床试验正在开展中，期待能够带来更多好消息。
参考文献：
[1]Fizazi K，Tran N，Fein L，et al."Abiraterone plus prednisone in metastatic，castration-sensitive prostate cancer."New England Journal of Medicine 2017;377:352-60.
[2]Parker C，James ND，Brawley CD，et al."Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed，metastatic prostate cancer(STAMPEDE):a randomised controlled phase 3 trial."The Lancet 2018;392:2353-2363.
[3]Smith MR，Saad F，Egerdie B，et al."Effect of enzalutamide on metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer."New England Journal of Medicine 2019;380:2341-2351.
[4]Chi KN，Agarwal N，Bjartell A，et al."Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer."New England Journal of Medicine 2022;386:106-118.
[5]Smith MR，Saad F，Egerdie B，et al."Radium-223 and concomitant androgen deprivation therapy for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer:a phase 3，randomized，placebo-controlled trial(ERA 223)."Lancet Oncol 2019;20:1677-1688.
[6]Kyriakopoulos CE，Chen YH，Carducci MA，et al."Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer:Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial."J Clin Oncol 2018;36(11):1080-1087
[7]Parker C，James ND，Brawley CD，et al."Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed，metastatic prostate cancer(STAMPEDE):a randomised controlled phase 3 trial."The Lancet 2018;392(10162):2353-2366
[8]DAI B，ZHANG S，WAN FN，et al.Combination of androgen deprivation therapy with radical local therapy versus24androgen deprivation therapy alone for newly diagnosed oligometastatic prostate cancer:A phase ll randomizedcontrolled trial.Eur Urol Oncol.2022.5(5):519-525.
[9]Hussain M，Tombal B，Saad F，et al.Darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial.J Clin Oncol.2023;41(20):3595-3607.doi:10.1200/JCO.23.00041
[10]Alberto Bossi，et al.Prostate irradiation in men with de novo，low-volume，metastatic，castration-sensitive prostate cancer(mCSPC):Results of PEACE-1，a phase 3 randomized trial with a 2x2 design.J Clin Oncol 41，2023(suppl 17;abstr LBA5000)
[11]阿比特龙说明书
[12]阿帕他胺说明书
[13]瑞维鲁胺说明书
[14]恩扎卢胺说明书
[15]达罗他胺说明书
[16]Sweeney CJ，Martin AJ，Stockler MR，et al.Testosterone suppression plus enzalutamide versus testosterone suppression plus standard antiandrogen therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer(ENZAMET):an international，open-label，randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol.2023;24(4):323-334.doi:10.1016/S1470-2045(23)00063-3
[17]Armstrong AJ，Szmulewitz RZ，Petrylak DP，et al.ARCHES:A Randomized，Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer.J Clin Oncol.2019;37(32):2974-2986.doi:10.1200/JCO.19.00799
[18]Gongqian Zeng，et al.China ARCHES:A multicenter phase III randomized double-blind placebo(PBO)-controlled efficacy and safety trial of enzalutamide(ENZA)+androgen deprivation therapy(ADT)vs PBO+ADT in Chinese patients(pts)with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S954-S1000.10.1016/S0923-7534(23)01946-4
[19]Christian Gratzke，et al.Pembrolizumab(pembro)plus enzalutamide(enza)and androgen deprivation therapy(ADT)for patients(pts)with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC):Randomized double-blind phase III KEYNOTE-991 study.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S954-S1000.10.1016/S0923-7534(23)01946-4
[20]Scott T.Tagawa，et al.PSMAddition:A phase 3 trial to compare treatment with 177Lu-PSMA-617 plus standard of care(SoC)and SoC alone in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr TPS5116)
特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
京公网安备 11010502033352号