编者按：由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门举行。本次大会中，进行过多项大型免疫治疗临床试验的Tetsuya Mitsudomi教授在非小细胞肺癌免疫治疗专场进行了免疫治疗进展的学术报告。《肿瘤瞭望》特邀上海市胸科医院韩宝惠教授与日本近畿大学医学部Tetsuya Mitsudomi教授进行深度对话，针对“非小细胞肺癌围手术期策略的决策、预后生物标志物以及不良事件的管理”分享自己的见解。

 

Tetsuya Mitsudomi教授：CheckMate-816研究是可切除肺癌患者术前化疗联合免疫治疗的第一个III期研究。该试验术前给予患者三个疗程的纳武利尤单抗联合化疗，然后进行手术，术后可选择辅助化疗，但不再给予免疫治疗。我最初听到这个试验的设计时很好奇，因为三个疗程比我预期的多，而且术后也不再给予任何辅助治疗。我们也作为这一试验的参与者之一招募了几名患者，这些患者总体上反应良好，手术总体上也很顺利，患者的预后也很好。研究结果显示，与化疗组相比，治疗组pCR率和主要病理缓解（MPR，存活肿瘤细胞＜10%)率有所提高；而且EFS延长；总生存期（OS）仍未达到，但化疗/免疫治疗组的OS表现出明显延长的趋势。我认为CheckMate-816毫无疑问是一项阳性试验，而且可能会改变标准临床实践。

韩宝惠教授：今年在美国圣地亚哥召开的世界肺癌大会（WCLC）上，CheckMate-816研究公布了最新的4年随访数据，这个数据是令人鼓舞的，同时也非常亮眼。CheckMate-816模式与单纯化疗相比，EFS和4年OS率都得到了显著的提高。数据显示新辅助纳武利尤单抗+化疗组的4年OS率达到了71%，与单纯化疗相比具有显著的优势。尤其值得我们关注的是CheckMate-816研究中有24%的患者达到了pCR，而达到pCR的人群4年OS率达到了95%，这是一个令人振奋的数据，也说明对于此类人群，临床上术前采取三个周期的免疫治疗联合化疗，可以达到基本上治愈的效果，进行后续治疗的必要性相对较小。

 

对于没有达到pCR的人群可以借鉴CheckMate-77T模式，即术前免疫治疗联合化疗4个疗程，术后再进行一年的免疫维持治疗。对没有达到pCR的人群在术后进行一年免疫维持治疗，与对照组相比，治疗组死亡风险下降了38%，因此这是一个不错的术后辅助治疗的策略。

 

Tetsuya Mitsudomi教授：在CheckMate-816研究之前，术后辅助免疫治疗的结果是可用的。首先是IMpower010研究，这一研究在辅助治疗中先进行化疗，然后进行免疫治疗。在PD-L1阳性II-III期患者中，这一方案延长了无病生存期（DFS），所以这也是一项阳性试验。然后是KEYNOTE-091试验，这是一项设计相似的辅助治疗试验，使用帕博利珠单抗作为免疫治疗药物，主要终点是相同的，一个是总体人群的DFS，另一个是PD-L1 TPS（肿瘤细胞阳性比例评分）≥50%人群的DFS。前一个终点为阳性，但非常奇怪的是，PD-L1 TPS≥50%的患者的主要终点为阴性，而这一终点通常是较好疗效的良好预测指标。此外，在上周举行的ESMO会议上公布了CCTG BR.31试验的结果，这一试验使用PD-L1抗体度伐利尤单抗作为免疫治疗药物，但这一试验为阴性试验。因此，辅助免疫治疗的结果喜忧参半。

 

然后是围手术期的化疗/免疫治疗策略，这一策略术前进行化疗联合免疫治疗，然后进行手术，术后继续进行免疫维持治疗。目前报道的几个围手术期免疫治疗试验都是阳性结果。对于如何在这三种策略中进行选择，动物体内试验或人类黑色素瘤临床试验清楚地表明，术前免疫治疗比术后免疫治疗效果更好。就疗效而言，我认为应该在肺癌患者手术前进行免疫治疗。

 

对于术后免疫治疗是否有必要是一个很难回答的问题。三周前的WCLC会议上，有数据在围手术期使用倾向性评分匹配（PSM）的方法对CheckMate-816(术前)和CheckMate-77T研究进行了比较。这不是一项随机试验，但是因为这两项试验都是由百时美施贵宝赞助的，他们可以使用PSM在单个患者的基础上进行分析，研究者尽可能地调整了偏倚，结果是CheckMate-77T研究的围手术期方案似乎更好。我不认为所有的患者都需要术后免疫治疗，但有一部分患者会从中受益，然而我们目前没有明确的生物标志物来筛选哪些患者将受益于术后免疫疗法。

 

韩宝惠教授：这是一个个体化治疗的问题。目前已经有多项研究针对局部NSCLC患者采取新辅助治疗或者CheckMate-816模式，还有IMpower010模式和“三明治”模式（新辅助免疫治疗/化疗+手术+辅助免疫治疗），具体是哪一种治疗模式更适合患者是一个个体化的问题。在临床上也存在很多患者先进行了手术，结果发现是Ⅱ期及以上的分期，这时候毫无疑问就需要进行术后辅助免疫治疗。

 

随着新辅助治疗的普及，将来会有更多患者接受CheckMate-816模式或者CheckMate-77T模式。这两种治疗模式应该根据患者情况来选择，首先对患者进行新辅助治疗，在三个疗程后进行评估。当然最终的评估是手术后的病理学评估。前面也提到在CheckMate-816研究中患者达到pCR的比例高达24%，即近乎1/4的患者可以达到pCR，这部分人群是不需要再进行术后辅助免疫治疗的。

 

此外也有更好的参考指标，比如分子残留病灶（MRD）。尽管MRD目前还没有公认的检测方法，但这一指标在未来应该是一个比较好的参考指标。初步的数据分析显示，如果患者达到了pCR，那么MRD阳性的概率是非常低的，所以如果患者术后达到了pCR，MRD是阴性，这部分人群完全没有必要接受进一步的治疗。

 

而对于非pCR的患者，如果患者达到了疾病稳定（SD）或者是部分缓解（PR），需要根据患者的情况进行有效的术后干预治疗，包括术后免疫联合化疗。如果患者达到SD或者肿瘤瘤床基本没有变化，那么根据临床经验和研究的初步观察结果来看，需要更换治疗策略。因为如果患者前期进行了3-4个疗程的免疫联合化疗，手术后的病理检测结果显示肿瘤没有缩小或者缩小不理想，此类患者继续使用原方案的获益不高。当然这个界限如何确定还需要大家共同讨论。

 

而选择一个新的方案是否比原方案更好，这个也是需要继续探索的，也值得我们分组进行随机对照研究来科学地回答。所以在未来我们如何进行围手术期治疗可能还是根据患者手术后的病理检测结果来选择停药观察随访、进行免疫维持治疗或者换药维持治疗。

 

Tetsuya Mitsudomi教授：迄今为止，最重要的反应预测因子是PD-L1表达水平，但是这个预测因子并不完美。甚至一些PD-L1阴性的患者可能会达到pCR，所以不能仅仅以此为基础排除。疗效的另一个预测因素是患者的分期，总的来说，III期患者获益更大。此外，在一些试验中，吸烟者获益更大。对于组织学类型，如鳞癌或腺癌，阳性和阴性结果都有，所以我们不能说鳞癌更好或腺癌更好。总体而言，目前有一些标志物可以预测疗效，但尚没有明确、清晰的预测生物标志物，未来我们肯定需要更准确的预测生物标志物。

 

此外，患者的身体状态、年龄和合并症也非常重要。如果患者年龄较大并伴有合并症，发生不良事件的可能性会更高，一些患者可能无法进行手术。我认为重要的是考虑这些因素之间的平衡——在临床实践中，患者通常既有一些有利因素(高PD-L1表达，III期疾病)，也有一些不利因素(年龄，合并症)，我们必须考虑各种因素之间的平衡，并且应该在肿瘤精准多学科会诊中进行个性化决策，而且还要明确患者自身的意愿。

韩宝惠教授：众所周知，现在已经进入了免疫治疗的时代。免疫治疗对于大多数患者都是比较安全和方便的，但是个别患者可能由于自身原因、合并免疫性疾病或者长期使用激素等导致在使用免疫治疗时存在风险和疗效欠佳的情况。目前，想在治疗前找到一个公认的生物标记物来排除这部分人群还存在一定的难度。

 

因此，现在我们主要根据临床经验在治疗前对每一个患者进行个体化分析是否采用免疫治疗。比如患者有严重的糖尿病需要胰岛素治疗、出现肺间质性病变或者严重的慢性阻塞性肺病（COPD）、有全身性硬皮病、狼疮这类需要使用激素的类风湿等难以控制的疾病，这类患有相对禁忌症的患者需要谨慎使用免疫联合化疗。

 

另一方面，即使已经使用了免疫联合化疗，也仍然存在不超过15%的小部分人群对免疫治疗不敏感。如果我们没有有效的方法进行甄别，那么此类患者可能会由于免疫联合化疗耽误有效的治疗时间，从而丧失手术的机会。因此未来我们需要寻找更加有效的治疗前生物标志物或参数来避免这类治疗无效的患者加入免疫治疗，从而使我们的治疗更加高效，真正地使患者降期以达到手术的目标。

 

Tetsuya Mitsudomi教授：免疫相关不良事件(irAEs)是个大问题，因为我们无法预测发生不良事件的时间和种类，这就使得我们需要谨慎进行免疫治疗。在CheckMate-816试验中，大约15%的患者不能进行手术，如果对这些患者进行细分，大约有5-7%的患者是因为irAEs取消手术。而对于在免疫治疗期间进展的患者，即使他们进行了初次手术，他们的预后也很差。我们想减少手术取消的数量，但目前还做不到将这个数字归零。

 

即使在患者先进行手术后辅助治疗的情况下，从IMpower010试验数据来看，约75%的患者在手术后被随机分组，然后这些患者中的2/3完成了一年的辅助治疗。这意味着从手术阶段开始，只有50%的入组患者可以完成手术和一年完整疗程的辅助治疗，所以其实使用辅助治疗策略有更多的患者退出治疗。因此在我看来，新辅助治疗中15%的患者取消手术是一个可以接受的数据。

韩宝惠教授：免疫治疗最初进入中国的时候，临床上对免疫治疗的顾虑是很多的，而且出现了很多毒副反应，比如免疫性肺炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎等，导致临床上认为免疫治疗十分可怕。但经过了这些年的经验积累和交流以及学术会议的推广，目前临床上对毒副反应的处理、分级和监控已经积累了丰富的经验。所以现在对接受免疫联合治疗的患者，通常会进行全面的免疫相关检测，包括内分泌心肌酶谱、肝肾功能、肝酶谱以及其他激酶等，这样就可以及早地发现免疫相关不良事件，并早期进行处理。根据经验来看，不良事件处理关口越早，则干预效果越好，可以有效避免不良事件从1-2级发展到更严重的级别，从而大大减少致死性不良事件的发生。初期应用的时候临床上可以看到因为不良事件导致死亡，但是在这些年大规模应用之后，临床上出现严重不良事件导致死亡的比例已经降到了非常低的程度。