2024年世界肺癌大会（WCLC）将于9月7日-10日在圣地亚哥召开。WCLC官网已经公布了部分摘要。本文介绍OA06口头报告专场关于“新型免疫治疗策略和组合方案”的重要研究内容。

 

 

 

对于之前接受过化疗和/或抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抗体治疗的晚期NSCLC患者，目前治疗选择有限。替雷利珠单抗是一种抗PD-1单抗。Sitravatinib是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，可以将免疫抑制肿瘤微环境转变为免疫刺激状态。联合使用Sitravatinib与替雷利珠单抗可能会克服免疫检查点抑制剂的耐药。这项开放标签、随机、III期试验评估了替雷利珠单抗+Sitravatinib vs多西他赛用于既往经治的局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效（NCT04921358）。

 

 

研究纳入≥18岁、经组织学或细胞学检查确诊不可切除的局部晚期/转移性NSCLC（ECOG PS≤1）、既往接受过≤2线全身化疗和抗PD-(L)1抗体治疗的患者。患者随机（1:1）接受替雷利珠单抗（200mg，静脉注射，每三周一次[Q3W]）联合Sitravatinib（100mg，每日一次口服）vs多西他赛（75mg/m²，静脉注射，Q3W），直至病情进展、无法耐受的毒性、死亡或撤回同意。共同主要终点是总生存期（OS）和独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括IRC基于RECISTv1.1评估的客观缓解率（ORR）和治疗期间出现的不良事件（TEAE）。

 

 

截至2023年12月20日，替雷利珠单抗+Sitravatinib组和多西他赛组分别有187名和190名患者被随机分配接受治疗，两组患者的中位年龄分别为63.0和63.0岁，中位随访时间为8.0和7.6个月，男性患者分别占81.8%和79.5%，亚裔患者占比93.6%和93.2%，ECOG PS为1的患者占比74.9%和75.8%，接受过1线化疗的患者分别占75.9%和73.7%，患有转移性疾病的患者占比77.0%和74.2%。

 

雷利珠单抗+Sitravatinib组和多西他赛组的中位OS（95%置信区间[CI]）分别为11.5个月和11.4个月（风险比[HR]=1.02；95%CI:0.75-1.39）。IRC评估的中位PFS为4.4个月和2.9个月（HR=0.82；95%CI:0.62-1.07）。IRC评估的ORR为12.3%和12.6%。

 

雷利珠单抗+Sitravatinib组的TEAE发生率高于多西他赛（表格）。两组发生率≥5%的≥3级TEAE为高血压（13.4%vs 1.1%）、肺炎（9.1%vs 8.5%）、手掌足底红肿综合征（6.5%vs 0%）、低钾血症（5.4%vs 2.3%）、白细胞计数减少（0%vs 29.4%）、中性粒细胞计数减少（0.5%vs 28.8%）、中性粒细胞减少症（0.5%vs 7.3%）和发热性中性粒细胞减少症（0%vs 5.6%）。试验因安全风险/效益风险分析结果不佳而终止。

 

治疗期间出现的不良事件

 

 

在经治的晚期/转移性NSCLC患者中，雷利珠单抗+Sitravatinib组的疗效与多西他赛相似，且TEAE发生率更高。

 

 

转移性NSCLC对免疫疗法的适应性耐药性仍然是一项临床挑战。临床前研究表明，组成型干扰素信号传导促进肿瘤对免疫检查点阻断的耐药，在免疫治疗过程后期阻断JAK1/2可逆转耐药。2024 WCLC介绍了帕博利珠单抗联合6周JAK1抑制剂Itacitinib作为PD-L1表达≥50%（NCT03425006）的转移性NSCLC一线治疗的II期临床试验的长期随访结果。

 

 

未经治疗、ECOG PS评分0-1的转移性NSCLC患者接受帕博利珠单抗（200mg，静脉注射，Q3W），Itacitinib（200mg，每日口服）用药从帕博利珠单抗第3周期第1天开始，持续6周。ORR和最佳总体缓解率（BOR）由RECIST1.1确定。PFS和OS由Kaplan Meier方法确定。长期随访的数据截止日期为2023年12月1日。

 

 

在31名接受筛查的患者中，有23名在2018年10月16日至2021年3月4日期间入组并接受了至少1个周期的帕博利珠单抗治疗，其中56.5%为女性。患者的中位年龄为62岁（范围：41-78岁），87%有吸烟史，78%为腺癌，22%为鳞状细胞癌，23名患者中9例PD-L1≥90%。20名患者完成了12周的治疗，3例患者分别因帕博利珠单抗的毒性、帕博利珠单抗治疗后发生中枢神经系统（CNS）进展和患者决定而停止试验（各1例）。

 

12周时ORR为62%，包括13名部分缓解（PR）、6名病情稳定（SD）、2名病情进展（PD）。BOR为66.7%，其中2例完全缓解（CR），12例PR，6例SD，1例PD。

 

中位PFS为12.7个月（95%CI:4.82-NA），中位OS为53.4个月（95%CI:27.2-NA）。PD-L1 50-89%组和PD-L1≥90%亚组患者的中位PFS或OS没有差异。

 

与研究药物给药相关的肿瘤负荷随时间的变化

 

 

接受帕博利珠单抗和短期JAK抑制治疗后，转移性NSCLC患者的12周ORR达到62%，与历史对照数据相比，mPFS和mOS有所改善（KEYNOTE-24试验的mPFS为10.3个月，mOS为30个月）。通过JAK1抑制调节干扰素信号可能有助于防止患者对抗PD-1疗法耐药，应该在随机试验中进一步研究。

 

 

大多数NSCLC患者在接受CPI治疗后病情会进展，真实世界数据OS为7~10个月。目前的NCCN指南指出，CPI治疗失败后，不建议NSCLC患者接受CPI治疗。Anktiva是一种新型IL-15/IL-15受体Alpha复合蛋白，它通过激活NK细胞并诱导CD4+、CD8+和记忆T细胞来逆转检查点治疗活性，适用于CPI治疗失败的≥二线NSCLC患者。QUILT 3.055是一项IIb期研究，探索了Anktiva与CPI（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）联合用于多种肿瘤类型，包括CPI治疗失败的NSCLC。

 

 

患者每3周接受一次Anktiva（15mcg/kg）+最近一次疾病进展前使用的免疫检查点抑制剂。基于16.3个月平均随访，研究发布了86名患者的成熟OS数据。

 

 

患者的中位OS（n=86）为14.1个月（95%CI:11.7-17.4），迄今24例患者存活。在≥三线患者（n=25）中，中位OS为14.8个月（95%CI:9.1-26.7）。

 

PD-L1阳性（>1%）患者（n=53）的OS为13.8个月（95%CI:10.2-17.4），而PD-L1阴性患者（n=33）的OS为15.4个月（95%CI:11.5-23.6）。在二线患者（n=61）中，PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的OS没有差异，OS分别为13.8个月和13.3个月。

 

最常见的任何级别AE是注射部位反应（78；91%）、疲劳（46；53%）和寒战（36；42%），其中11名患者（13%）因AE停用研究药物。35名（41%）患者出现3级以上AE，没有单个3级以上AE发生率超过10%的情况。

 

KM曲线显示，86名患者中分别有28名（33%）和26名（30%）实现长期生存≥18个月和≥21个月。

 

OS曲线

 

 

Anktiva联合CPI疗法治疗二线或以上NSCLC患者达到较长中位OS。OS与PD-L1状态无关，也与获得性CPI耐药患者之前的治疗无关。这些发现验证了Anktiva通过激活NK和T细胞、驱动免疫长期记忆来逆转CPI治疗活性的新型作用机制，这体现在中位OS≥18个月和≥21个月的患者占比33%和30%，超过了标准治疗方案。