根据2024癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的II期THIO-101试验（NCT05208944）的结果，首创的端粒靶向药物THIO与cemiplimab联合使用在检查点抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出持久活性，较高的疾病控制率（DCR）和生存获益。采用180 mg THIO剂量治疗实现了38%的客观缓解率（ORR），超过了接受过大量治疗的人群中的标准疗法。
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根据2024癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的II期THIO-101试验（NCT05208944）的结果，首创的端粒靶向药物THIO与cemiplimab联合使用在检查点抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出持久活性，较高的疾病控制率（DCR）和生存获益。采用180 mg THIO剂量治疗实现了38%的客观缓解率（ORR），超过了接受过大量治疗的人群中的标准疗法[1]。
THIO于2022年4月获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗肝细胞癌患者[2]。2022年8月，该药还获得FDA授予的小细胞肺癌孤儿药资格[3]。THIO-101是一项开放标签、多中心研究，招募了接受免疫检查点抑制剂治疗后病情进展或复发的晚期NSCLC成年患者[4]。入组要求患者患III期或IV期疾病，根据RECIST1.1至少有1个可测量病灶，预期寿命超过12周，ECOG体能状态评分为0或1。研究的A部分采用了改良的3+3设计，患者每3周一次在第1~3天接受THIO 120 mg（每周期共360 mg），第5天接受cemiplimab 350 mg[1，4]。然后将患者随机分配，每3周一次在第1~3天接受THIO 60 mg（n=24）、180 mg（n=41）或360 mg（n=14），第5天联合cemiplimab 350 mg。共同主要终点是安全性、ORR和DCR[1]。
在2024年9月16日的数据截止时，在完成至少1次基线后评估的可评估患者（n=69）中，9名患者根据RECIST1.1达到部分缓解（PR），7名患者根据研究者评估通过第二次扫描获得确认PR。19名患者的生存随访超过12个月；二线治疗的所有9名患者均在持续随访中，三线治疗的10名患者中有8名在持续随访中，1名患者已接受25个周期的治疗。
三线治疗的患者（n=20）的DCR达到85%。在11.5个月的中位生存期随访中，70%的患者超过了5.8个月的总生存期（OS）阈值，85%的患者超过了2.5个月的无进展生存期（PFS）阈值。
三线治疗接受180mg剂量THIO+cemiplimab治疗的患者（n=8）的ORR为38%（远超标准疗法的ORR）。在11.4个月的中位生存期随访中，中位PFS为5.5个月，75%的患者超过了5.8个月的OS阈值，88%的患者超过了2.5个月的PFS阈值。6个月OS率为75%。
接受THIO+cemiplimab治疗会诱导循环肿瘤细胞中出现端粒功能障碍诱导灶（TIF）。研究作者指出，这表明TIF阳性与更有利的结果之间存在潜在联系。TIF水平升高与患者结局改善相关，TIF水平稳定可能表明疾病进展。TIF是实现个性化癌症治疗和改进治疗策略的宝贵生物标志物。
在安全性方面，THIO+cemiplimab治疗通常耐受性良好，大多数不良反应（AE）为1级或2级；在安全性导入期间未报告剂量限制性毒性。在总体人群中，至少有2名患者发生的任何级别的治疗期间出现的不良反应（TEAE），包括天冬氨酸氨基转移酶（AST；26.6%）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT；22.8%）升高、恶心（12.7%）和中性粒细胞减少症（5.1%）。≥3级TEAE包括ALT升高（11.4%）、AST升高（11.4%）和中性粒细胞减少症（3.8%）。在出现4级肝功能检查结果升高后，360 mg组的招募暂停。
2023年11月，THIO 180 mg被选为最佳剂量，目前正在研究的B部分评估，并于2024年2月完成招募。
参考文献
1.Csoszi T，Jankowski T，Urban L，et al.Telomere-targeting agent THIO in sequential combination with cemiplimab demonstrates long term therapeutic benefits beyond treatment cessation.A phase 2 trial in advanced immune checkpoint inhibitor resistant non-small cell lung cancer patients.Presented at:2024 SITC Annual Meeting;November 6-10，2024;Houston，TX.Abstract 1492.
2.MAIA Biotechnology，Inc.announces FDA orphan drug designation for THIO for the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC).News release.MAIA Biotechnology.April 26，2022.Accessed November 8，2024.https://ir.maiabiotech.com/news-events/press-releases/detail/35/maia-biotechnology-inc-announces-fda-orphan-drug
3.MAIA Biotechnology receives FDA orphan drug designation for THIO for the treatment of small-cell lung cancer(SCLC).News release.MAIA Biotechnology.August 2，2022.Accessed November 8，2024.https://ir.maiabiotech.com/news-events/press-releases/detail/41/maia-biotechnology-receives-fda-orphan-drug-designation-for
4.THIO sequenced with cemiplimab in advanced NSCLC.ClinicalTrials.gov.Updated August 31，2023.Accessed November 8，2024.https://clinicaltrials.gov/study/NCT05208944
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