2023年ESMO公布了MARIPOSA研究随访22个月的初步数据，amivantamab联合lazertinib（A+L）相较于奥希替尼（O）显著提高了初治EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的无进展生存期（PFS）（HR=0.70;95%CI:0.58-0.85；P<0.001），总生存期（OS）有获益趋势（HR=0.80;95%CI:0.61-1.05；P=0.11）。即将召开的2024年世界肺癌大会（WCLC）将公布最新的随访数据（OA02.03和OA02.05）。
辛田，马锐辽宁省肿瘤医院胸内二科
2023年ESMO公布了MARIPOSA研究随访22个月的初步数据，amivantamab联合lazertinib（A+L）相较于奥希替尼（O）显著提高了初治EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的无进展生存期（PFS）（HR=0.70;95%CI:0.58-0.85；P<0.001），总生存期（OS）有获益趋势（HR=0.80;95%CI:0.61-1.05；P=0.11）。即将召开的2024年世界肺癌大会（WCLC）将公布最新的随访数据（OA02.03和OA02.05）。
2024 WCLC之MARIPOSA研究新数据
这是一项双盲III期临床研究，旨在评估amivantamab联合lazertinib对比奥希替尼单药或lazertinib单药一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，受试者以2:2:1的比例随机进入amivantamab+lazertinib组（A+L）、奥希替尼组（O）和lazertinib组（L），主要研究终点是独立盲法中心评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
A+L vs奥希替尼
2024 WCLC摘要OA02.03显示，截至2024年5月13日（中位随访31.1个月），44%（185/421）的A+L组受试者及34%（145/428）O组受试者仍在继续研究用药。155名A+L组受试者及233名O组受试者达到了研究者评估的疾病进展并终止研究用药，其中72%（111/155）和74%（173/233）接受了二线治疗，培美曲塞+卡铂是最常用的治疗方案，分别占26%（29/111）和28%（48/173）。
A+L组的PFS2相对O组更长（HR=0.73;95%CI:0.59-0.91;名义P值=0.004），中位终止治疗时间（TTD）及后续治疗时间（TTST）明显延长（表），颅内PFS有获益趋势。
OS方面，虽然没有进行正式的显著性检验，但目前的数据显示A+L组长于O组（NE vs 37.3个月，HR=0.77;95%CI:0.61-0.96;名义P值=0.019），2年OS率分别为75%和70%，3年OS率分别为61%和53%。
Lazertinib vs奥希替尼
MARIPOSA研究设有单药lazertinib治疗组，这是首次头对头的比较两种三代TKI的临床研究。本次探索性分析（2024 WCLC摘要OA02.05）聚焦于216名L组及429名O组受试者，所有受试者均进行了脑MRI检查。研究结果显示：
中位随访22.0个月，独立盲法中心评估的中位PFS分别是L组18.5个月（95%CI:14.8-20.1）和O组16.6个月（95%CI:14.8-18.5）（HR=0.98;95%CI:0.79-1.22）。ORR分别是83%和85%，中位DoR分别为16.6个月vs 16.8个月，中位OS均未达到。
亚组分析中，基线存在脑转移的受试者使用lazertinib有PFS获益趋势（16.4个月vs 13.0个月，HR=0.90;95%CI:0.65-1.25），基线循环肿瘤DNA阳性的受试者亦有此PFS获益趋势（18.4个月vs 14.8个月，HR=0.88;95%CI:0.66-1.17），同样的趋势还存在于TP53共突变的受试者（14.6个月vs 12.9个月，HR=0.85;95%CI 0.58-1.23）。
安全性方面，两组比较相似，与EGFR相关的AE最为常见，大部分为1-2级。O组的腹泻、血小板减少、白细胞减少和QT间期延长发生率更高。两组因AE而停药的比例相似。
研究点评
自FLAURA研究以来，三代TKI成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的新标准，后续国内虽有多个三代TKI获得一线适应症，但均未对TKI单药治疗的模式发出挑战。临床中存在着部分EGFR突变的患者对TKI原发耐药，即便治疗有效的患者也面临着继发耐药，过去几年间对一线治疗新模式做了一些探索性研究，如A+T和A+C模式，但均未有OS获益。MARIPOSA研究则是其中佼佼者。单独使用lazertinib相较于奥希替尼体现了相似的有效性及安全性，PFS、ORR、DoR均没有差异，OS也没有差异的趋势。
亚组分析中，一些预后不良的患者（如脑转移、循环肿瘤DNA阳性、TP53突变）可能从lazertinib治疗中获益更多，PFS有数值上的获益但不显著。而amivantamab的加入改变了这个平局。A+L的治疗不仅显著延长了PFS，同时也延长了PFS2、TTD、TTST，体现了该治疗方案在一线治疗中出色的有效性。OS未经正式的显著性检验，但目前看有很大的可能是阳性结果。
这一极具挑战性的研究极大可能在未来改写EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗现状，成为新的标准。或许在命名MARIPOSA时便已预见到了A+L破茧成蝶比翼齐飞的那一刻。
参考文献：
1.S.Gadgeel，et al.Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC:Longer Follow-up of the MARIPOSA Study.2024 WCLC，OA02.03.
2.S-H.Lee，et al.Lazertinib vs Osimertinib in 1L EGFR-Mutant Advanced NSCLC:A Randomized，Double-Blind，Exploratory Analysis from MARIPOSA.2024 WCLC，OA02.05.
马锐教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，
中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
辽宁省生命科学学会常务理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员
辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员
中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学、沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。
辛田
胸内科二病区主治医师
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青委会，委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会，青年委员
京公网安备 11010502033352号