2024年世界肺癌大会（WCLC）于9月7-10日在美国圣地亚哥举行，多项来自中国学者的重磅研究发布最新数据。《肿瘤瞭望》有幸现场采访上海市胸科医院韩宝惠教授，邀请韩教授对DUBLIN-3和DURABLE研究结果予以解读。

 

韩宝惠教授：III期DUBLIN-3临床研究的开展非常不容易，启动时间是2015年。孙燕院士带领我和石远凯教授共同担任DUBLIN-3研究主PI。经过8年的历程，DUBLIN-3研究的最终分析结果得以在世界肺癌大会“OA08-新一代细胞毒药物”专场上发布。

 

DUBLIN-3研究在过去8年筛选了900多例患者，有559例铂类药物治疗后疾病进展的EGFR野生型NSCLC患者被随机分组，一组接受多西他赛，另一组在多西他赛的基础上加用普那布林。最终分析获得非常不错的数据，无论是客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）数据，都达到具有统计学意义的阳性结果。DUBLIN-3是为数不多的在二线治疗中挑战多西他赛胜出的临床研究。“OA08-新一代细胞毒药物”专场还有三项采用ADC等新型制剂挑战二线多西他赛治疗的报告，但这些研究大多是阴性结果，更加凸显了DUBLIN-3研究发现的应用价值和临床意义。

 

具体而言，在多西他赛的基础上加用普那布林使二线PFS显著延长，即改善了疾病控制时间。尤其值得注意的是，这种PFS延长能转化成OS获益，死亡风险降低18%，OS风险比（HR）为0.82。普那布林的OS获益源于其作用机制：普那布林作为选择性免疫调节剂，能够通过促使树突状细胞(DC)成熟，加强抗原递呈作用，激活抗原特异性T细胞，从而增强免疫功能；普那布林可诱导巨噬细胞极化并提高M1型/M2型肿瘤相关巨噬细胞的比值，从而进一步增强了肿瘤微环境中免疫细胞的抗肿瘤活性；从药物机理上来讲，普那布林可产生免疫治疗的拖尾效应。普那布林显著提高了2年和3年OS率，3年OS率从对照组的5.3%提高到11.7%（P=0.0393），数据翻倍，改善幅度还是非常大的。

 

DUBLIN-3研究OS结果

 

普那布林可以促进造血干细胞和祖细胞（HSPC）成熟，在骨髓功能保护方面也显示出卓越的临床疗效。在我们的研究中，多西他赛对照组的≥4级中性粒细胞减少的比例是27.8%，加普那布林可将4级中性粒细胞减少症发生率降至5.3%，只有对照组的1/5。两药相加没有毒性相加，而是起到了降低化疗毒性、保护中性粒细胞的作用，可见普那布林是一种非常具有特色的药物。

 

DUBLIN-3研究：PFS、ORR和4级中性粒细胞减少发生率

 

在WCLC报告的同日，DUBLIN-3研究在LANCET Respiratory Medicine（柳叶刀·呼吸病学）刊物上发表，希望大家看到原文中的详细数据后，能够给我们提出更多的反馈和指正。

 

韩宝惠教授：ES-SCLC的治疗已经进入了免疫联合化疗时代，目前的争议是一线免疫联合化疗的三药方案的获益仍然不能满足临床需求，能否在三药方案基础上加抗血管治疗？罗氏开展的III期BEAT-SC研究以一线免疫+化疗作为标准对照组，在ES-SCLC领域探索阿替利珠单抗联合化疗（CE）和贝伐珠单抗方案，实现PFS阳性结果，但PFS显著获益没有转化成OS优势。程颖院长主导的Ⅲ期ETER701研究采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼联合化疗一线治疗ES-SCLC，该研究实现PFS和OS双阳性结果。这种四联方案的争议是花费更昂贵，安全隐患更大，比如ETER701研究方案的≥3级毒性达到94.3%，导致中断治疗的患者比例也很高，这会让临床医生产生顾虑，患者依从性下降。

 

DURABLE基于奠定ES-SCLC一线治疗标准的CASPIAN研究进行改良，评估了一线度伐利尤单抗+含铂化疗基础加用维持治疗能否进一步提升疗效。在DURABLE研究中，患者完成4个疗程EP化疗+度伐利尤单抗一线治疗后，维持巩固阶段再进行强化治疗，一组采用单药度伐利尤单抗，另一组采用度伐利尤单抗+安罗替尼。

 

DURABLE结果显示，与单药维持治疗相比，度伐利尤单抗+安罗替尼维持治疗将PFS从中位1.9个月提高到5.4个月；如果从一线治疗开始，PFS从5.6个月延长到9个月。令人欣喜的是OS获益趋势也非常明显，中位OS从12.4个月延长到17.4个月，如果从一线治疗开始，中位OS从15.4个月延长到20.4个月，都提高了5个月。

 

DURABLE研究PFS和OS数据

 

关于安全性，≥3级治疗期间的不良事件(TEAE)在度伐利尤单抗+安罗替尼治疗组中的占比为17.6%，而导致治疗终止的TEAE发生率仅2.9%，相比ETER701研究方案有很大的优势。我们可以看出，在确保安全性的前提下，DURABLE方案的疗效可圈可点，中位OS超过20个月，创造新的记录。

 

我们也期待DURABLE研究能真正为临床实践增加一种新的治疗选择，为解决未满足的临床需求、推动医学进步做出积极贡献。

 

韩宝惠教授：我正在圣地亚哥参加第二十五届WCLC全球盛会。WCLC大会期间也举办了庆祝IASLC成立50周年的庆典，我也全程参加了这次庆典，感受到令人鼓舞的氛围。这次庆典以10年为一个时间段，回顾IASLC从1974年建立到今年50年的历程，跨越两个世纪。IASLC成立后的每个10年都有惊人的进步，从50年前肺癌治愈率差、缺少有效早期筛查方式，到今天在诊断、靶向治疗、免疫治疗、多学科综合治疗、外科微创治疗领域全面创新，早期诊断率和患者生存都有大幅改善。我记得在40年前我刚参加工作时，国内肺癌治疗是一片空白，治疗武器非常缺乏，晚期肺癌的生存率不超过一年；这些年我见证了从化疗、靶向、抗血管生成到免疫治疗的发展和演变。

 

我在2024 WCLC也看到很多免疫双抗、ADC和新型免疫制剂的临床试验数据，有望提供更加优质的临床解决方案。每一年参加WCLC都有巨大的收获，我们可以在国际会议上瞭望国际最新动态和学术进展，感知未来发展方向。2024 WCLC有多项中国学者的重磅研究结果发布，包括我本人的临床研究也在大会上进行了报道，也引起了非常好的反响。同济大学附属东方医院周彩存教授成为IASLC候任主席，这也是对全体中国肺癌从业者的肯定，代表着中国肺癌领域的科学家在国际舞台上的地位进一步提升，也有了更大的话语权。我们也预祝周彩存教授能够在新的岗位上带领中国和全球学者取得更大的成绩。

 

 

 

参考文献：

 

1.Feinstein，B.Han，Y.Shi，et al.Plinabulin/Docetaxel vs.Docetaxel in 2L/3L NSCLC after Platinum Regimens(DUBLIN-3):A Phase 3 Randomized Controlled Trial.2024 WCLC，abstract OA08.04.

 

2 B.Han，et al.Durvalumab Plus Anlotinib Versus Durvalumab as Maintenance Treatment in ES-SCLC(DURABLE):A Randomized，Phase 2 Trial.2024 WCLC，abstract MA17.07.