ESMO大咖点评丨陈洁教授:新型靶向治疗有望打破NETs晚期治疗获益的“天花板”

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/9/24 14:41:38  浏览量:1113

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《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授介绍和点评这些研究如下。

编者按:2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会已经完美收官。在本次大会的神经内分泌肿瘤(NETs)口头报告中,有几项研究为晚期不可切除NETs提供了新的治疗策略和分子分型,其中卡博替尼的3期CABINET研究达到主要终点PFS获益,而单臂多中心的CVM-005研究显示抗血管拟态药物CVM-1118展现了令人惊艳的PFS,尤其联合SSA以及肺外NETs的中位PFS长达近2年;此外,多组学分型也为NETs的预后判断、分类治疗以及生物标志物探索等奠定基础。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授介绍和点评这些研究如下。
 
01
研究题目:卡博替尼对比安慰剂用于经治晚期NETs患者(CABINET试验/Alliance A021602):盲法独立中心审查(BICR)和亚组分析的无进展生存期(PFS)结果更新[1]
 
NET属于富血供肿瘤,抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已成为不可切除NET的重要治疗手段。舒尼替尼在2011年前后成为第一个完成晚期3期临床试验的TKI[2];第二个报道3期临床试验的TKI是我国自主研发的索凡替尼,即2020年完成的SANET-ep和SANET-p研究[3-4];第三个是2023年ESMO大会报道的卡博替尼CABINET研究(Alliance A021602)中,研究者评估的无进展生存期(PFS)有改善[5],此次ESMO大会进一步报道盲法独立中心评估(BICR)的PFS。
 
卡博替尼是一种泛靶点TKI,可靶向于VEGF-R、c-MET、AXL和RET等。CABINET与既往研究相似,同样分为胰腺NET(pNET)和胰腺外NET(epNET)两个队列;但该研究入组患者包括G 1-3级肿瘤(既往研究以G 1-2为主),且允许既往接受过依维莫司、舒尼替尼、Lu-177等治疗。研究设计和基线特征如下图所示。
 
△研究设计及两个队列患者的基线特征
 
此次报告BICR评估的结果显示,epNET队列中,卡博替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为8.4个体和3.9个月,死亡或进展风险显著降低62%(HR 0.38,95%CI:0.25-0.59,P<0.0001);各亚组的获益趋势一致。BICR和研究者评估的PFS在数值上相当。
 
△epNET队列患者BICR评估的PFS和亚组分析
 
在pNET队列中,卡博替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为13.8个体和4.4个月,死亡或进展风险显著降低77%(HR 0.23,95%CI:0.12-0.42,P<0.0001);各亚组的获益趋势一致。BICR评估的PFS在数值上相较于研究者评估的更长,但HR整体上相当。
 
△pNET队列患者BICR评估的PFS和亚组分析
 
epNET队列和pNET队列中,卡博替尼组对比安慰剂组的ORR分别为5%vs 0%和19%vs 0%。OS数据尚未成熟,epNET队列和pNET队列的OS HR分别为0.86和0.95,PFS能否转化为最终的OS获益仍不得而知。
 
△两个队列患者的治疗反应和中期OS分析
 
从药物暴露和治疗耐受性来看,epNET和pNET队列中卡博替尼组的减剂量比例高达66%和68%,有将近三分之二的患者可能由于药物毒副作用而需要调整治疗剂量;此外,分别有31%和20%的患者由于不良事件而停药。epNET队列患者中,较为常见的3-4级不良事件为乏力(13%)、腹泻(11%)、高血压(21%);而pNET队列患者中,较为常见的3-4级不良事件为乏力(11%)、高血压(22%)和血栓事件(11%)。
 
△两个队列患者的药物暴露、耐受性和常见不良事件
 
总结和点评
 
CABINET研究是第三个抗血管生成TKI用于不可切除NET治疗获得阳性结果的大型3期临床试验,但该研究相较既往研究入组了少数G3级患者,以及有相当一部分患者接受过其他TKI或SSA标准治疗的患者,结果显示卡博替尼相较于安慰剂具有显著的PFS获益。总体来看,卡博替尼与既往TKI的PFS均在1年以内,这可能是抗血管TKI的极限,pNET由于富血供特征使其TKI疗效相较于epNET更好;在安全性和耐受性方面,卡博替尼与既往TKI相似,均有相当比例的患者需要减少或调整剂量;此外,尽管展现出PFS获益,但能否转化为OS获益尚不确定。这些数据一定程度上肯定的抗血管生成TKI在不可切除NET患者中的治疗价值,同时反映了未来需要进一步开发更多疗效和安全性更好的治疗新药,打破当前治疗获益的“天花板”。
 
02
研究题目:CVM-005:新型口服抗血管生成拟态(VM)药物CVM-1118用于经治NETs的2a期研究[6]
 
如前所述,既往研究中传统抗血管生成TKI的PFS似乎存在12个月的“限高”,需要开发新机制的药物。近年来,抑制血管生成拟态(Vasculogenic mimicry,VM)提供了新的抗肿瘤策略。此次ESMO大会报道的CVM-1118是一种新型口服药物,能够抑制TRAP1(肿瘤坏死因子受体相关蛋白-1)的过表达,后者为线粒体HSP90家族的伴侣蛋白,可通过AKT、BRAF等分子信号调节肿瘤VM。既往报道的1期试验中,CVM-1118在非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌以及肺类癌等肿瘤中显示出积极的抗肿瘤活性。
 
这项多中心单臂的CVM-005研究,入组了35例G1和G2的NETs(包括胃肠道63例、胰腺34例和肺3例)。这些患者既往接受过多种治疗,包括依维莫司、舒尼替尼、PRRT和化疗等,其中30例接受过SSA,14例仍在接受SSA治疗。入组后接受200—300mg的CVM-1118日二次(每周期28天)直至疾病进展或死亡。该研究预设主要终点PFS可达8个月,相较于历史对照延长3.6—5.6个月。
 
△研究设计和基线情况
 
研究结果显示超过了预设目标,总体人群的中位PFS达10.5个月,ORR(CR+PR)为2.9%。对于SSA没有停药的患者,即使用CVM-118联合SSA治疗的患者,中位PFS长达22.4个月。在亚组分析中,胃肠NET、肺NET患者的中位PFS也分别长达22.4个月和25.1个月。安全性也表现出色,大多数为G1/2级不良事件,没有发生严重的治疗相关AE(TRAE),3-4级TRAE发生率仅为18%。
 
△研究的疗效、安全和耐受性分析
 
总结和点评
 
CVM-118的抗VM作用是一种全新的抗肿瘤机制,这些单臂研究在入组患者接受过多重治疗的情况下,仍取得了10.5个月的中位PFS,相较于历史安慰剂对照(4.9个月)延长一倍。尤其值得注意的是,在亚组分析中,CVM-118+SSA联合治疗的中位PFS长达22.4个月,既往TKI联合SSA的研究并没有看到阳性结果的曙光,如2021年ASCO GI报道的2/3期AXINET研究,阿昔替尼联合长效奥曲肽未能显著延长PFS(17.2 vs 12.3个月,HR 0.816,P=0.169)[7];再者,胃肠、肺等epNET接受传统TKI治疗的效果不佳,这在CABINET等既往研究中可见,而CVM-118治疗胃肠、肺NET的中位PFS长达22.4个月和25.1个月,相较于历史安慰剂对照(5.6个月和3.6个月)有4-7倍的延长,长达2年的PFS着实令人惊艳,已经远远打破传统TKI的PFS“天花板”。此外,CVM-118的安全性表现出色,没有发生严重TRAE,3-4级TRAE仅为18%,在数值上都远远低于上一项CABINET研究。尽管CVM-005研究样本量较小且为单臂研究,但其表现的疗效和安全性大大超出了预期,非常期待未来有扩大样本的前瞻性临床研究来进一步验证。
 
03
研究题目:利用多组学整合模型细化不同起源的神经内分泌肿瘤的分子分类:揭示新型神经内分泌亚型及其临床意义[8]
 
NETs的组织和解剖分布广泛、临床和分子特征不具有特异性,目前临床仍缺乏可用于指导预后判断和治疗选择的分子分型。近年来有不少多组学研究报道聚焦于NET的表观遗传学特征,旨在构建一个可行的分子分型体系。
 
ESMO大会报道的这项研究,分析了194个来自不同原发部位的NETs患者的石蜡包埋肿瘤样本。下图所示患者临床及肿瘤样本特征,显示样本来源相对比较丰富和均衡,具有较好的代表性。
 
△患者临床及肿瘤样本特征
 
研究人员主要分析样本的转录组学和甲基化特征,使用多组学因子分析(MOFA),构建了一个整合两个组学数据集的8因子模型,从而应用聚类算法来进行分型。
 
△该研究的多组学分析方法
 
MOFA模型最终识别出三种神经内分泌亚型(NS1,NS2,NS3),与患者的预后显著相关。其中,NS1预后良好,主要表现为多种免疫富集特征(如高细胞毒性T细胞和单核细胞谱系),以及代谢及营养消化基因表达的增加。NS3的预后最差,表现出更具侵袭性的临床特征相关,如分化更差(G2-3)、分期更晚(诊断时为IV期)、5-HIAA水平更高;NS3还表现出甲基化和拷贝数变异的升高水平,以及与神经内分泌功能和细胞增殖相关的基因(如PTPRN、BEX1和NOVA1)表达更高。NS2预后居中,表现出高NK细胞,内分泌功能基因表达增加。外部验证也证实了这些特征。
 
△NS 1-3型的特征总结及外部验证
 
总结和点评
 
NETs的肿瘤部位和病理特征较为复杂。近年来,精准医学推动了一些NETs基因组学的研究探索,例如2019年的WHO分类中,加入了基因组学的阐述,MEN1、DAXX和ATRX突变常见于高分化NETs,而TP53或RB1突变常见于神经内分泌癌(NEC)[9]。然而,目前还没有公认的可用于指导临床诊疗的分子分型。这项研究利用多组学分析模型,从转录组学和甲基化两个层面提取相关的影响因子,通过数学算法构建了NS 1-3三种分子亚型。这种分型不仅揭示了不同原发部位NETs之间的共同生物学变异特征,而且可以很好地区分不同的预后特征。该研究对识别NETs的生物标志物以及分类治疗策略有积极意义,期待未来能够得到进一步验证和应用。
 
参考文献
 
[1]Chan J,et al.Cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors(NET)after progression on prior therapy(CABINET Trial/Alliance A021602):Updated results including progression free-survival(PFS)by blinded independent central review(BICR)and subgroup analyses.ESMO24;1141O
 
[2]Raymond E,Niccoli-Sire P,Bang Y,et al.Updated results of the phase III trial of sunitinib versus placebo for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumor(NET).Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium;January 22-24,2010;Orlando,FL.abstr 127
 
[3]Xu J,Shen L,Zhou Z,et al.Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours(SANET-ep):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(11):1500-1512.doi:10.1016/S1470-2045(20)30496-4
 
[4]Xu J,Shen L,Bai C,et al.Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours(SANET-p):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(11):1489-1499.doi:10.1016/S1470-2045(20)30493-9
 
[5]Jennifer Chan,et al.Alliance A021602:Phase III,double-blinded study of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors(NET)after progression on prior therapy(CABINET).ESMO23;LBA53
 
[6]Yen CJ,et al.CVM-005:Phase IIa study of CVM-1118,a novel oral anti-vasculogenic mimicry(VM)agent,in advanced neuroendocrine tumors(NET)after progression on prior therapy.ESMO24;1145MO
 
[7]Garcia-Carbonero R,er al.A phase II/III randomized double-blind study of octreotide acetate LAR with axitinib versus octreotide acetate LAR with placebo in patients with advanced G1-G2 NETs of non-pancreatic origin(AXINET trial-GETNE-1107).ASCO GI 21;JCO Volume 39,Number 3_suppl
 
[8]Carretero-Puche C,et al.Refining molecular classification of neuroendocrine tumors from diverse origins using multi-omic integration models:Unveiling novel neuroendocrine subtypes and their clinical implications.ESMO24;1143O
 
[9]Popa O,Taban SM,Pantea S,et al.The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5.Exp Ther Med.2021;22(4):1179.doi:10.3892/etm.2021.10613
 
陈洁教授
主任医师,教授,博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟(INCA)医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组(CSNET)组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会理事
中国胰腺病学会理事
上海市抗癌协会常务理事
ENETS官刊Journal of Neuroendocrinology高级编委
Endocrine Oncology副主编
Journal of Pancreatology编委
《中国癌症杂志》编委
 
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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