CSCO 2024丨王静教授:TROP2 ADC牵手PD-1单抗,芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗晚期宫颈癌的前景可期

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/9/29 14:25:53  浏览量:1212

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TROP2是广泛表达于肿瘤细胞表面的跨膜糖蛋白,在宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌等多种实体瘤中呈中高表达,是当前抗体偶联药物(ADC)的研发热门靶点之一。由于药物结构和机制的改良,中国自主研发的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)的疗效和安全性得到全面提升,有望深度改变多种实体瘤的治疗格局。在2024年CSCO大会上,湖南省肿瘤医院王静教授报告了一项芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)联合免疫治疗用于复发或转移性宫颈癌患者的临床研究,显示了出色的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀王静教授分享该研究成果如下。

编者按:TROP2是广泛表达于肿瘤细胞表面的跨膜糖蛋白,在宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌等多种实体瘤中呈中高表达,是当前抗体偶联药物(ADC)的研发热门靶点之一。由于药物结构和机制的改良,中国自主研发的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)的疗效和安全性得到全面提升,有望深度改变多种实体瘤的治疗格局。在2024年CSCO大会上,湖南省肿瘤医院王静教授报告了一项芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)联合免疫治疗用于复发或转移性宫颈癌患者的临床研究,显示了出色的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀王静教授分享该研究成果如下。
 
01
《肿瘤瞭望》:能否介绍一下宫颈癌的流行病学趋势?在复发或转移性宫颈癌的治疗领域,当前的标准治疗方案面临哪些挑战?

王静教授:宫颈癌是全球女性第4大常见恶性肿瘤。尽管不少恶性肿瘤的发病率和死亡率已经得到有效控制,但是宫颈癌的发病率和死亡率仍然不容乐观。据国家癌症中心《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示,中国妇科肿瘤的发病率继续呈现上升的趋势,其中宫颈癌年发病例数为15.1万例,年死亡病例数为5.6万例。
 
宫颈癌的治疗早期以手术为主,局部晚期可以进行同期放化疗,晚期则用系统治疗。过去,GOG240试验确立了贝伐珠单抗联合化疗作为难治性、复发性或转移性宫颈癌的标准一线治疗。此后,免疫治疗的加入再次提高了患者的生存率,PD-1/PD-L1抑制剂也已经成为一线/二线复发的标准治疗。然而,当这些患者再次复发时,往往面临“无药可用”的困境。因此,临床亟需引入更多新型治疗方案,为复发或转移性宫颈癌患者带来更多治疗选择以及延长生存的希望。
 
02
《肿瘤瞭望》:今年CSCO大会上,您分享了芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)联合帕博利珠单抗治疗晚期宫颈癌的临床研究数据。能否请您回顾下该研究的设计与结果,其疗效相比传统疗法有哪些优势?

王静教授:我们首先回顾一下这项研究的设计。该研究入组在含铂双药化疗中或之后出现疾病进展且接受过不超过2种针对复发或转移性(R/M)疾病系统治疗(允许使用PD-1/L1抑制剂治疗)的宫颈癌患者,在安全导入期接受每2周一次3或5 mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)联合每6周一次400 mg剂量的帕博利珠单抗,并在剂量拓展阶段探索患者能够良好耐受的药物剂量。
 
研究共入组了38例患者,中位随访时间为6.2个月。芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)联合帕博利珠单抗治疗的客观缓解率(ORR)高达57.9%,其中3例患者达到完全缓解(CR)。在既往接受过抗PD-1治疗的患者中也观察到很好的缓解情况,ORR达68.8%(11/16)。6个月无进展生存(PFS)率为65.7%,6个月治疗持续缓解(DoR)率为82.1%。
 
这些研究结果表明,TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)在这些既往接受过包括免疫治疗等多重治疗的患者中,仍显示强有力的疗效。对于大家较为关心的联合治疗安全性问题,该研究显示芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)和帕博利珠单抗联用的整体安全性是可控的,不良事件是可管理的。期待未来能够进一步扩大研究来验证这些结果,以芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)为基础的“免疫加靶向化疗”治疗策略的探索,有望满足更多临床治疗需要,为患者带来全新的治疗选择。
 
03
《肿瘤瞭望》:芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)作为国产TROP2 ADC的代表,在乳腺癌和肺癌中的成功是否预示着其在宫颈癌治疗中具有广阔前景?从机制和临床应用层面,您认为这一联合疗法对宫颈癌治疗领域的未来发展有何启示?

王静教授:除宫颈癌外,芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)在肺癌(携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌)、三阴性乳腺癌(TNBC)、晚期子宫内膜癌和卵巢癌等实体瘤方面均展现了强大的治疗潜力。这与其出色的药物结构和机制有密切关系。
 
芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)由具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗,通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030(拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)结合而成,药物抗体比(DAR)平均高达7.4,意味着能够更多地向肿瘤细胞释放小分子毒素,从而提高药物的临床疗效。
 
此外,芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)在血液循环中的稳定性也通过两个方面得到提升:一方面,连接子的抗体端使用甲磺酰基嘧啶接头,可与抗体不可逆偶联。另一方面,T030含有甲基砜结构,可与连接子的毒素端稳定结合,从而确保更多药物能到达肿瘤部位。芦康沙妥珠单抗的连接子兼具肿瘤细胞外pH敏感裂解和肿瘤细胞内酶切裂解双重裂解机制,从而可在肿瘤部位高效释放小分子毒素,发挥抗肿瘤作用。同时,在肿瘤细胞内释放的小分子毒素T030能透出细胞膜,发挥“旁观者效应”,进一步杀伤周围肿瘤细胞。芦康沙妥珠单抗通过上述三重作用机制实现强效抗肿瘤疗效。
 
04
《肿瘤瞭望》:在宫颈癌治疗中的临床研究中,您如何看待免疫以及免疫联合ADC的发展变化?未来更有前景的联合治疗探索方向是什么?

王静教授:从宫颈癌的发病机制来看,HPV感染是导致其大部分鳞癌类型的主要原因,且这类肿瘤通常被认为是“热肿瘤”。因此,免疫治疗在宫颈癌的临床研究中展现出蓬勃发展的势头,取得非常显著的疗效提升,并被纳入国内外的相关治疗指南之中。近年来的研发热点则增加了ADC类药物。对于宫颈癌的治疗,已经从“单免”到“双免”,再到基于ADC的联合治疗策略,这是当前和未来宫颈癌治疗发展的趋势。
 
TROP2在宫颈癌中呈广泛的中高表达,最高的表达比例可达90%以上;而且TROP2与宫颈癌患者预后以及药物治疗的敏感性相关,因此可以作为很好的治疗靶点。TROP2 ADC是当前ADC研发的热门靶点,芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)作为新一代ADC,其药物结构和作用机制得到进一步优化。在我们报道的这项研究中,芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)联合免疫治疗晚期宫颈癌患者达到了预设的研究终点,表现出积极的疗效和安全性。TROP2 ADC与其他治疗的联合方案也将是未来宫颈癌探索的重要方向。
 
当然,我们需要通过更大规模的临床试验和长期的随访,来进一步验证其疗效及安全性。我们有充分的理由相信,未来的妇科肿瘤领域将会涌现出更多的临床研究,这些研究将涵盖更广泛的综合治疗策略以及一些探索性的研究方向,包括一些研究者发起的研究,它们将为我们解决宫颈癌复发及晚期宫颈癌的治疗难题提供新的思路和方法,为广大患者带来更多重获新生的希望。
 
王静教授
湖南省肿瘤医院
医学博士,博士生导师,主任医师
湖南省肿瘤医院早期临床研究中心顾问
“肿瘤药学杂志”主编
CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会临床研究专业委员会主任委员

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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